Por qué debe tener cuidado con los resultados compuestos en ensayos clínicos

Un “punto final compuesto” es cuando los investigadores en un ensayo clínico deciden combinar varios resultados medibles en un solo resultado.

Aquí hay un ejemplo del mundo real de 2018, de un medicamento para enfermedades cardíacas llamado Repatha, fabricado por la compañía farmacéutica Amgen. Los resultados compuestos están en negrita:

“Amgen anunció que el ensayo de FOURIER que evaluó si Repatha reduce el riesgo de eventos cardiovasculares cumplió con su objetivo principal compuesto (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal (IM), ictus no mortal, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria).”

Los resultados compuestos se usan comúnmente en estudios que prueban nuevos tratamientos para enfermedades cardiovasculares, pero se pueden encontrar en toda la investigación médica. Un estudio puede analizar cómo una sola intervención impactó en varias cosas, como::

• tasa de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o muerte súbita.
• tasa de muerte o enfermedad pulmonar crónica en bebés prematuros
• tasa de rechazo total o parcial de órganos en trasplantes

El uso de resultados compuestos tiene sus ventajas y desventajas, pero para los periodistas y consumidores de noticias, es bueno tener cuidado cada vez que los encuentre.

¿Por qué utilizar resultados compuestos en ensayos clínicos?

La principal ventaja de este enfoque es el aumento de la eficiencia estadística. Al medir más de un resultado y combinar los datos en un único resultado, a los investigadores les resulta más fácil mostrar una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de tratamiento y los controles. Esto permite realizar estudios que requieren menos pacientes, llevan menos tiempo y, en última instancia, son más rentables.

Sin embargo, este enfoque también puede abrir la puerta a la mala dirección y al juego de manos estadístico.

Una forma en que esto puede suceder es combinando componentes con una importancia clínica variable. Como Gloria Córdoba, de la Universidad de Copenhague, y sus colegas señalaron en un análisis de BMJ, tales combinaciones pueden hacer que un tratamiento parezca más efectivo de lo que realmente es:

Por ejemplo, supongamos que un medicamento conduce a una gran reducción en un resultado compuesto de “muerte o dolor en el pecho”.”Este hallazgo podría significar que el medicamento resultó en menos muertes y menos dolor en el pecho. Pero también es posible que el compuesto fuera impulsado por completo por una reducción del dolor torácico sin cambios, o incluso un aumento, de la muerte.

Implicaciones engañosas

Para ayudar a los lectores a comprender qué componentes del compuesto son los más responsables de cualquier efecto del tratamiento, muchos expertos enfatizan la importancia de presentar datos para todos los componentes compuestos en estudios de investigación publicados.

Pero en su revisión sistemática de 40 ensayos aleatorizados, Cordoba et al encontraron que solo el 60% de los estudios que analizaron proporcionaron estimaciones confiables para todos los componentes compuestos. En muchos estudios, hubo una implicación engañosa de que los resultados se aplicaban al componente clínico más importante del compuesto, cuando los resultados eran atribuibles principalmente a componentes menos graves.

Algunos compuestos se basan en “llamadas de juicio”

Aquí hay otra preocupación con los compuestos: Muchos estudios utilizan componentes, como las admisiones hospitalarias, que se basan en una llamada de juicio hecha por los médicos que realizan el estudio. Y estos son a menudo los componentes del compuesto que muestran el mayor efecto y que más contribuyen a un resultado positivo general.

Los investigadores de un importante ensayo clínico financiado por los NIH se enfrentaron recientemente a críticas por agregar estos resultados de “juicio final” a su estudio después de que ya estaba en marcha.

Esto es problemático, señalan Cordoba y sus colegas, porque los médicos a menudo no están ciegos al tratamiento que reciben los pacientes del estudio (es decir, saben si el paciente está en el grupo de tratamiento experimental o en el grupo placebo/control). Y, por lo tanto, su juicio en estos casos podría estar fácilmente sesgado por su conocimiento de la asignación del grupo de estudio del paciente.

No es sorprendente que los estudios que incluyen tales componentes “impulsados por el médico” tengan más probabilidades de reportar un resultado estadísticamente significativo para el resultado primario.

Los puntos finales cambiantes pueden dar lugar a datos seleccionados

Una advertencia final implica estudios que” seleccionan ” los datos para incluir en el compuesto. Cuando los componentes del compuesto no se identifican claramente antes del estudio, los investigadores pueden verse tentados a mezclar y combinar los componentes del resultado hasta que lleguen a un resultado estadísticamente significativo (algo que está destinado a suceder eventualmente debido al azar). En un estudio seleccionado por Córdoba et al, el resultado primario fue un compuesto de 8 componentes diferentes que no fue estadísticamente significativo. Sin embargo, los autores también informaron sobre una serie de compuestos secundarios que consistían en “combinaciones de puntos finales primarios, así como muerte por cualquier causa.”

Estas combinaciones no se especificaron en el estudio, pero Córdoba calculó 502 formas de combinar estos componentes. No es sorprendente que los investigadores finalmente obtuvieran un resultado estadísticamente significativo para una de estas combinaciones, un hallazgo que se destacó para enfatizar en el resumen del estudio, pero que es de importancia clínica incierta.

Línea de fondo

Debemos tener cuidado al informar sobre estudios que utilizan resultados compuestos. Cuando estos estudios reportan un beneficio, los reporteros deben evaluar si hubo un efecto similar en todos los componentes del compuesto; de no ser así, deben identificar qué componente del compuesto fue el principal responsable del resultado y explicar si ese componente es más o menos importante que los demás. Tenga especial cuidado cuando el componente requiera un juicio por parte del médico (por ejemplo, ingresos hospitalarios, derivación para cirugía, iniciación de nuevos antibióticos), ya que es más probable que estas medidas muestren un resultado positivo que puede reflejar sesgo por parte de los investigadores.

Por último, también es importante verificar si los componentes del compuesto se determinaron antes de que se iniciara el estudio (a priori) o después de que se completara (post hoc). Esto a menudo se puede deducir de una lectura cuidadosa del estudio en sí o al verificar su lista de registro (si existe) en clinicaltrials.gov.

Los registros de los ensayos proporcionan un registro de los resultados que se especificaron antes de que comenzara el estudio, para que los investigadores no puedan decidir más tarde seleccionar otros resultados que mostraron un beneficio. Los cambios post hoc en los componentes compuestos generalmente deben verse con escepticismo.

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