Rasgos complejos
Recientemente, con un rápido aumento de los datos genéticos disponibles, los investigadores han comenzado a caracterizar mejor la arquitectura genética de rasgos complejos. Una sorpresa ha sido la observación de que la mayoría de los loci identificados en GWASs se encuentran en regiones no codificantes del genoma; por lo tanto, en lugar de alterar directamente las secuencias de proteínas, tales variantes probablemente afectan la regulación génica. Para comprender los efectos precisos de estas variantes, se ha empleado el mapeo QTL para examinar los datos de cada paso de la regulación génica; por ejemplo, el mapeo de datos de secuenciación de ARN puede ayudar a determinar los efectos de las variantes en los niveles de expresión de ARNm, que presumiblemente afectan el número de proteínas traducidas. Un análisis exhaustivo de QTL involucrados en varios pasos regulatorios-actividad promotora, tasas de transcripción, niveles de expresión de ARNm, niveles de traducción y niveles de expresión de proteínas—mostró que se comparten altas proporciones de QTL, lo que indica que la regulación se comporta como una “cascada ordenada secuencial” con variantes que afectan a todos los niveles de regulación. Muchas de estas variantes actúan afectando la unión de factores de transcripción y otros procesos que alteran la función de la cromatina, pasos que ocurren antes y durante la transcripción del ARN.
Para determinar las consecuencias funcionales de estas variantes, los investigadores se han centrado en gran medida en identificar genes, vías y procesos clave que impulsan el comportamiento de rasgos complejos; una suposición inherente ha sido que las variantes más estadísticamente significativas tienen el mayor impacto en los rasgos porque actúan afectando a estos impulsores clave. Por ejemplo, un estudio plantea la hipótesis de que existen genes limitadores de velocidad fundamentales para la función de las redes reguladoras de genes. Otros estudios han identificado los impactos funcionales de genes y mutaciones clave en trastornos, incluidos el autismo y la esquizofrenia. Sin embargo, un análisis de 2017 de Boyle et al. sostiene que, si bien existen genes que impactan directamente en rasgos complejos, las redes reguladoras están tan interconectadas que cualquier gen expresado afecta las funciones de estos genes” centrales”; esta idea se denomina hipótesis” omnigenica”. Si bien cada uno de estos genes “periféricos” tiene efectos pequeños, su impacto combinado supera con creces las contribuciones de los propios genes centrales. Para apoyar la hipótesis de que los genes centrales desempeñan un papel menor de lo esperado, los autores describen tres observaciones principales: la heredabilidad de rasgos complejos se extiende ampliamente, a menudo de manera uniforme, a través del genoma; los efectos genéticos no parecen estar mediados por la función específica del tipo celular; y los genes en las categorías funcionales relevantes solo contribuyen modestamente a la heredabilidad que otros genes. Una alternativa a la hipótesis omnígena es la idea de que los genes periféricos actúan no alterando los genes centrales, sino alterando los estados celulares, como la velocidad de división celular o la respuesta hormonal.
