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COLLECTINS
El collectins son miembros de una superfamilia de colágeno, calcio-dependiente (tipo C) de las lectinas. La familia incluía lectina de unión a manosa (también conocida como proteína de unión a manosa) y proteínas asociadas a surfactantes A y D (SP-A y SP-D, respectivamente). Como parte del sistema inmune innato, las colectinas tienen un papel clave como primera línea de defensa contra los microorganismos invasores. En este capítulo discutiremos brevemente el papel de SP-A y SP-D en las defensas pulmonares innatas. En el capítulo 2 de este texto se puede encontrar una discusión más detallada sobre estas colectinas pulmonares.
Las colectinas pulmonares son sintetizadas por células alveolares de tipo II y subconjuntos de células epiteliales bronquiolares. Tanto el SP-A como el SP-D son secretados en los espacios aéreos por células alveolares de tipo II. Sin embargo, las células bronquiolares no afiliadas contienen gránulos secretores que contienen SP-A y SP-D, lo que sugiere que estas células también secretan colectinas en las vías respiratorias. La unidad funcional básica de las colectinas es un trimer de proteínas. En la subunidad monomérica hay cuatro dominios funcionales: el dominio rico en cisteína N-terminal, un dominio de colágeno, un dominio de cuello en espiral y un dominio de lectina tipo C-terminal (también conocido como dominio de reconocimiento de carbohidratos). La unión selectiva de las colectinas a carbohidratos complejos específicos está mediada por el dominio de reconocimiento de carbohidratos y requiere calcio. El SP-A humano se ensambla como heterotrímeros u homotrímeros de dos tipos de cadenas genéticamente diferentes, mientras que el SP-D se ensambla como homotrímeros. La multimerización de los trimers influye en la afinidad de unión y la selectividad de ligandos de SP-A y SP-D. SP-A forma preferentemente hexámeros de unidades triméricas (6 × 3 = 18 cadenas), mientras que SP-D forma tetrámeros (4 × 3 = 12 cadenas).15 Esta asociación N-terminal y reticulación de las subunidades triméricas permite un puente entre ligandos separados espacialmente a través de los dominios lectina C-terminal, aumentando la afinidad y especificidad de unión.
SP-A y SP-D se unen a una variedad de polisacáridos, fosfolípidos y ligandos glicolípidos. El SP-A se une a polisacáridos que contienen N-acetilmanosamina o manosa preferentemente a la glucosa, y al surfactante lipídico dipalmatoilfosfatidilcolina. El SP-D muestra una unión preferencial a los polisacáridos que contienen inositol, maltosa y glucosa, preferentemente a la manosa, y al surfactante lípido fosfatidilinositol.15 Las estructuras tridimensionales triméricas y oligoméricas dan órdenes adicionales de especificidad SP-A y SP-D para antígenos particulados y patógenos invasores. Varios dominios de reconocimiento de carbohidratos en el oligómero de la colectina pueden unirse simultáneamente a diferentes ligandos en una sola cadena de polisacáridos, aumentando la avidez de unión del complejo a niveles mayores que los que se podrían lograr mediante la unión a ligandos individuales. El SP-A y el SP-D interactúan con una variedad de organismos gram negativos y gram positivos, hongos (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans y Candida albicans), Pneumocystis carinii, varios virus respiratorios, incluidos el virus respiratorio sincitial, el virus de la influenza A y el citomegalovirus, y Mycobacterium tuberculosis. El SP-A y el SP-D interactúan con las mitades de glicoconjugados y/o lípidos presentes en los patógenos invasores y con los receptores en las células del huésped y, a través de estas interacciones, proporcionan una serie de funciones de defensa del huésped. En primer lugar, pueden aglutinar microorganismos mediante la formación de puentes entre varios ligandos de carbohidratos en la superficie celular. La lectina de unión a manosa puede conducir a la activación de la cascada de complemento, mientras que el SP-A puede unirse al C1q, evitando la formación de complejo de complemento activo. Las colectinas pulmonares pueden llevar a la opsonización a través de la activación del complemento y la deposición de C3 (lectina de unión a manosa) o microorganismos directamente opsonizados (SP-A y SP-D). La opsonización mediada por SP – A puede conducir a la estimulación de la fagocitosis y la eliminación de patógenos. Sin embargo, algunos organismos pueden aumentar su eficiencia de infección usando SP-A como caballo de troya para entrar en las células. El SP-A y el SP-D pueden alterar la infectividad viral, presumiblemente al bloquear la unión del virus a sus receptores de superficie o al aumentar la absorción celular y la muerte. Finalmente, el SP-A y el SP-D pueden alterar la permeabilidad de las membranas celulares bacterianas y fúngicas, lo que resulta en una mayor destrucción celular.16
Se han descrito varios receptores de superficie celular para SP-A y SP-D, pero pocos se han caracterizado hasta el punto de comprender cómo las interacciones entre receptores de colectina conducen a respuestas celulares. SPR-210 (receptor de proteína surfactante, 210 kd) es el receptor SP-A mejor caracterizado. Se encuentra en células de tipo II y macrófagos alveolares. Los receptores C1q se unen a la lectina de unión a manosa y al SP-A, aunque su presencia y función en el pulmón no están claras. Se ha encontrado que SP-A interactúa con CD14 y TLR4, lo que sugiere un papel de SP-A en las respuestas celulares mediadas por LPS. Además, las interacciones SP-A–TLR4 pueden ser importantes en la captación de la proteína F del virus sincitial respiratorio en el pulmón. Gp340 es una proteína de unión a SP-D que pertenece a la familia de receptores carroñeros (ver más adelante) que también puede unirse a SP-A. También se ha demostrado que SP-D interactúa con CD14 y funciona en la modulación de la liberación de citoquinas inducida por LPS. El modo de señalización a través de estos receptores y el papel de SP-A y SP-D en esta señalización está actualmente bajo investigación.16
Además de su papel en la unión a microorganismos o sus productos, las colectinas tienen varias otras actividades. Son antiinflamatorios, funcionan en la regulación de las respuestas a LPS y otros productos microbianos, la absorción de células apoptóticas y la modulación del metabolismo oxidante y la expresión de metaloproteinasa. Las colectinas son inmunomoduladoras, disminuyen las respuestas proliferativas de las células T y alteran la señalización a través de las RLL. Las colectinas son proinflamatorias, mejorando la migración o retención del espacio aéreo de los fagocitos. Finalmente, el SP-A y el SP-D juegan un papel en la homeostasis del surfactante, ayudando a regular la absorción celular y el metabolismo de los lípidos del surfactante y alterando la organización espacial de los lípidos del surfactante. Por lo tanto, SP-A y SP-D juegan un papel clave en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas en el pulmón.15
