Una opción de tratamiento prometedora para el coriocarcinoma primario masculino refractario: informe de dos casos

Introducción

El coriocarcinoma es un tumor trofoblástico poco frecuente que puede secretar gonadotropina coriónica humana (GCH). Se puede clasificar como coriocarcinoma no gestacional (coriocarcinoma primario) y coriocarcinoma gestacional. El coriocarcinoma primario es altamente invasivo y extremadamente raro en los hombres. Se puede subdividir en coriocarcinoma gonadal y coriocarcinoma extragonadal según el origen y el sitio primario (1,2). Los regímenes de quimioterapia comúnmente utilizados son EMA/CO (etopósido, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida y vincristina) y TP (paclitaxel y cisplatino), pero el coriocarcinoma primario masculino avanzado es insensible a la quimioterapia y tiene un pronóstico precario, con una mediana de supervivencia general de solo aproximadamente medio año (3,4). En este documento analizamos retrospectivamente a dos pacientes con coriocarcinoma primario masculino avanzado, uno que recibió quimioterapia sola y murió de enfermedad progresiva, el otro que recibió pembrolizumab combinado con quimioterapia y logró una respuesta completa, y no se observó recidiva durante 36 meses de seguimiento. Hasta la fecha, no se ha notificado ningún tratamiento exitoso del coriocarcinoma primario masculino con pembrolizumab. Nuestro objetivo es destacar la respuesta limitada del coriocarcinoma primario masculino a la quimioterapia, así como la respuesta favorable al pembrolizumab en pacientes con alta expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en células tumorales. Presentamos el siguiente caso de acuerdo con la Guía de Cuidado (5).

Presentación del caso

Paciente 1

Un hombre de 26 años de edad ingresó en el Segundo Hospital Xiangya de la Universidad Central Sur en agosto de 2016 debido a tos y hemoptisis durante más de 20 días. No tenía antecedentes médicos, familiares o psicosociales especiales. El examen físico mostró inflamación leve bilateral de las mamas y atrofia del testículo izquierdo. La detección de marcadores tumorales séricos mostró que la GCH β era de 29,1 mUI / ml (normal 3,0 mUI / ml). La tomografía computarizada (TC) con contraste torácico reveló una masa mediastínica superior anterior y múltiples nódulos en ambos pulmones. El examen de hormonas sexuales séricas mostró niveles bajos de hormona foliculoestimulante (0,05 mUI/mL, normal 0,95–11,95 mUI/mL) y hormona luteinizante (0,25 mUI/mL, normal 1,14–8,75 mUI/mL) y niveles altos de prolactina (63,74 ng/mL, normal 3,46–19,40 ng/ml), estradiol (378,48 pg/ml, normal 11.00-44, 00 pg/mL) y progesterona (1,79 ng/mL, niveles normales de 0,10 a 0,20 ng / ml). Se le diagnosticó coriocarcinoma mediastínico primario tras biopsia por aspiración transtorácica percutánea guiada por TC de la masa mediastínica anterior (Figura 1A,B). Después de 4 ciclos de quimioterapia de primera línea con EMA / CO (día 1, actinomicina D 0,5 mg, etopósido 100 mg / m2 y metotrexato 100 mg/m2 y luego 200 mg / m2 durante 12 h; día 2, actinomicina D 0,5 mg, etopósido 100 mg / m2 y leucovorina 15 mg trimestralmente (4 dosis, 24 h después de la primera administración de metotrexato); día 8, vincristina 1 mg / m2 y ciclofosfamida 600 mg / m2, cada 2 semanas), los síntomas de tos y hemoptisis se aliviaron, la puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group disminuyó a 1 y los niveles de prolactina, estradiol y progesterona volvieron a la normalidad. Durante la quimioterapia, el paciente desarrolló mielosupresión de grado 3 y vómitos graves, que mejoraron después del tratamiento con factor estimulante de granulocitos humanos recombinantes y aprepitant. Sin embargo, la enfermedad pronto progresó con tos frecuente, hemoptisis, aumento de β-HCG sérica y metástasis cerebrales múltiples. No respondió a 2 ciclos de régimen de TP (día 1, paclitaxel 175 mg/m2 y cisplatino 75 mg/m2, cada 3 semanas). Su GCH – Β sérica continuó aumentando, y se presentaron síntomas de hipertensión intracraneal, como dolor de cabeza, mareos y vómitos. Posteriormente, el paciente interrumpió el tratamiento y murió en febrero de 2017 con una supervivencia global de 6,5 meses.

Figura 1 Imágenes patológicas e inmunohistoquímicas de la masa mediastínica anterior. Células malignas redondas y fusiformes, nucléolos evidentes y división nuclear patológica (A) (H&E, ×100); la inmunohistoquímica encontró positividad para la gonadotropina coriónica humana (B) (×100).

Paciente 2

Un hombre de 40 años de edad ingresó en el Segundo Hospital Xiangya de la Universidad Central del Sur en septiembre de 2016 por una masa en el cuello izquierdo y dolor abdominal durante 1 mes. Se sabía que el paciente tenía hepatitis C y hernia inguinal derecha, y el resto de los antecedentes médicos, familiares o psicosociales no eran notables. Hace un mes, sufrió de dolor abdominal repetido, que se alivió con oxicodona / paracetamol (5 mg/325 mg, cuatro veces al día). El examen físico indicó sensibilidad abdominal y un bulto indoloro en el cuello. Se le diagnosticó coriocarcinoma primario de cuello mediante examen patológico de la biopsia de masa de cuello izquierdo (Figura 2A,B, C). El examen de marcadores tumorales séricos mostró que su nivel de β-HCG era de 39.097 mUI/ml, y la tomografía por emisión de positrones de 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG)-TC (PET-TC) (Figura 3) mostró ganglios linfáticos agrandados con aumento de la captación de FDG en todo el cuerpo y múltiples nódulos con aumento de la captación de FDG en ambos pulmones (Figura 3A,B,C,D). Después de recibir 3 ciclos de quimioterapia EMA/CO (día 1, actinomicina D 0,5 mg, etopósido 100 mg/m2 y metotrexato 100 mg/m2 y luego 200 mg/m2 durante 12 h; día 2, actinomicina D 0,5 mg, etopósido 100 mg/m2 y leucovorina 15 mg trimestralmente (4 dosis, 24 h después de la primera administración de metotrexato); día 8, vincristina 1 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2, cada 2 semanas), la GCH-β sérica del paciente había disminuido a 19.063 mUI/ml, pero la TC mejorada no mostró cambios significativos en los múltiples ganglios linfáticos agrandados en todo el cuerpo y en los múltiples nódulos en ambos pulmones. Further, he was still experiencing abdominal pain. A continuación, el paciente recibió TP de segunda línea (día 1, paclitaxel 175 mg/m2 y cisplatino 75 mg/m2, cada 3 semanas) durante 3 ciclos. La TC reveló enfermedad estable, y su GCH-Β sérica había aumentado a 20.102 mUI / ml. Su dolor abdominal aún no había mejorado. La inmunohistoquímica mostró que el nivel de expresión de PD-L1 en las células tumorales fue de 40%. Por lo tanto, quimioterapia de tercera línea (día 1, gemcitabina 2.000 mg, fluorouracilo 600 mg y leucovorina 600 mg, fluorouracilo 3.500 mg perfusión intravenosa continua durante 46 h; día 8, gemcitabina 2.000 mg, cada 3 semanas) combinado con pembrolizumab (día 9, 200 mg, cada 3 semanas) se administró durante 3 ciclos. Después de este tratamiento, la GCH-Β sérica del paciente disminuyó dentro del rango normal y su dolor abdominal mejoró significativamente. Luego recibió otros 3 ciclos, y la PET-TC mostró que los múltiples ganglios linfáticos agrandados en todo el cuerpo desaparecieron y los múltiples nódulos pulmonares se redujeron significativamente sin captación de FDG (Figura 3E,F,G,H). La terapia combinada fue bien tolerada, el paciente desarrolló mielosupresión de grado 2 y náuseas leves, y no hubo evidencia de acontecimientos adversos relacionados con pembrolizumab, como disfunción tiroidea, miositis y neumonitis. A continuación, se administró al paciente pembrolizumab en monoterapia de mantenimiento (200 mg, cada 3 semanas). Se monitorizó la GCH-Β sérica y se realizó una TC aumentada periódicamente durante el seguimiento, sin que se haya observado recurrencia durante 36 meses (Figura 4). La cronología clara de dos pacientes, incluido el proceso de tratamiento y los resultados, se muestra en la Figura 5.

Figura 2 Imágenes patológicas e inmunohistoquímicas de la masa del cuello izquierdo. Se observan células malignas en el tejido linfoide, con hemorragia, necrosis celular y émbolo de cáncer vascular (A) (H&E, ×100); inmunohistoquímica encontró positividad (40%) para ligandos de muerte programada 1 (B) (×100); y gonadotropina coriónica humana (C) (×100).

En la figura 3, la PET/TC al ingreso mostró ganglios linfáticos agrandados con aumento de la captación de FDG (SUVmax =20,6) en todo el cuerpo y múltiples nódulos con aumento de la captación de FDG (SUVmax =15.5) en ambos pulmones (A,B,C,D). La PET / TC después de pembrolizumab combinado con quimioterapia mostró que los múltiples ganglios linfáticos agrandados en todo el cuerpo desaparecieron y los múltiples nódulos pulmonares se redujeron significativamente sin captación de FDG (E,F,G,H).

Figura 4 Tendencia de la GCH-Β sérica durante el tratamiento. La flecha indica el inicio del tratamiento con pembrolizumab. HCG, gonadotropina coriónica humana.

Figura 5 Cronología de dos pacientes. Actinomicina D; HCG: gonadotropina coriónica humana; TAC: tomografía computarizada; EMA/CO: etopósido; metotrexato; ciclofosfamida y vincristina; TP: paclitaxel y cisplatino; G + F: gemcitabina; fluorouracilo y leucovorina; PD-L1: ligando de muerte programada 1; PET-TC: tomografía por emisión de positrones-TC.

Discusión

El coriocarcinoma primario es una neoplasia maligna rara y agresiva con mal pronóstico. Por lo general, se presenta en la línea media del cuerpo, incluso el retroperitoneo, el mediastino y la región pineal, y a menudo coexiste con otros componentes de tumores malignos, como teratoma, disgerminoma o espermatocitoma (6,7). Los pacientes a menudo tienen niveles séricos de GCH-β significativamente elevados, y los pacientes varones a menudo tienen otros signos específicos, como feminización de la mama, atrofia testicular y pérdida de la libido (8). La metástasis hematógena generalmente se presenta en forma temprana, y el pulmón es el sitio más común de metástasis (9). El coriocarcinoma primario masculino progresa rápidamente, con una mediana de supervivencia general de solo 7,7 meses y una tasa de mortalidad a 1 mes de 23,8% (10). El nivel sérico de GCH-Β se puede utilizar como un buen indicador de diagnóstico, pronóstico y efecto terapéutico. El coriocarcinoma femenino es sensible a la quimioterapia, y el régimen EMA/CO es la primera opción (3). El cisplatino, el etopósido y la bleomicina se pueden usar en pacientes con componentes tumorales de células germinativas (11). Se pueden seleccionar paclitaxel, isofosfamida, fosfoadenamina, derivados del platino y epirrubicina para el tratamiento de segunda línea (12,13). En la actualidad, no hay un régimen de quimioterapia estándar para el coriocarcinoma primario masculino y, por lo general, se usan los regímenes de quimioterapia de alta intensidad comunes para el coriocarcinoma femenino. Sin embargo, como se observó en estos dos casos, el coriocarcinoma primario masculino es insensible a la quimioterapia sola. Dado que aún no se ha identificado ningún gen conductor objetivo en el coriocarcinoma primario masculino, los médicos deben explorar otros métodos sobre la base de la quimioterapia tradicional para mejorar la eficiencia y el pronóstico, como la quimioterapia combinada con bevacizumab o los anticuerpos monoclonales PD-1/PD-L1.

Pembrolizumab es un potente inhibidor de punto de control inmunitario anti-PD-1 IgG4 totalmente humano altamente selectivo que puede activar las células T para destruir las células tumorales al bloquear la unión del receptor PD-1 con PD-L1/2. Los estudios han confirmado su eficacia en varias neoplasias malignas avanzadas y la expresión de PD-L1 se considera un biomarcador importante para predecir la eficacia (14,15). En los estudios se observó que la expresión de PD-L1 es significativamente más alta en el coriocarcinoma que en el carcinoma embrionario, el espermatocitoma y otros tipos de tumores extragonadales de células germinativas, y su mayor expresión se relaciona con un pronóstico precario (16). Hubo un informe previo de un coriocarcinoma femenino tratado con pembrolizumab en el que la paciente logró una respuesta bioquímica completa (17). Además, en estudios preclínicos se demostró que la quimioterapia mejora la respuesta inmunitaria antitumoral al regular al alza los antígenos tumorales, inducir la maduración de las células dendríticas e inhibir las células T reguladoras (18), lo que indica que el pembrolizumab combinado con quimioterapia puede ser una opción prometedora. Sin embargo, la morbilidad del coriocarcinoma primario masculino es extremadamente baja, lo que dificulta la realización de ensayos clínicos a gran escala para seleccionar la población óptima para el tratamiento con pembrolizumab. En otras neoplasias malignas, la expresión de PD-L1 en las células tumorales, la carga de mutación tumoral (TMB) y la inestabilidad alta de microsatélites (MSI-H) han demostrado ser biomarcadores para predecir la eficacia del pembrolizumab (19). Fue lamentable que no detectáramos el estado de TMB y MSI en nuestro segundo paciente, por lo que se desconocía si estos dos indicadores tenían eficacia predictiva en el coriocarcinoma primario masculino. Para esta enfermedad rara, solo podemos referirnos a otras neoplasias malignas al seleccionar la población óptima, y los médicos pueden intentar detectar el estado de TMB o MSI cuando el paciente tenía expresión negativa de PD-L1 en las células tumorales. También es importante tener en cuenta que los efectos dramáticos del pembrolizumab comúnmente se acompañan de efectos secundarios. A pesar de que la tolerancia y la seguridad de nuestro segundo paciente fueron generalmente buenas, se ha informado ampliamente que el pembrolizumab puede causar eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario graves o mortales, como cardiotoxicidad, neumonitis y toxicidades neurológicas (20), y el reconocimiento y el tratamiento tempranos son cruciales para mejorar los resultados de los pacientes. La expresión de PD-L1 en nuestro segundo paciente fue del 40%, lo que motivó la administración de pembrolizumab. Después de 6 ciclos de quimioterapia combinada con pembrolizumab, el paciente logró obtener imágenes y una respuesta bioquímica completa. El pembrolizumab se utilizó posteriormente como terapia de mantenimiento y no se ha encontrado recidiva. Por lo tanto, el pembrolizumab ha demostrado aún más su potencial como una nueva opción de tratamiento para el coriocarcinoma primario masculino refractario.

Conclusiones

Actualmente no existe un tratamiento estándar para el coriocarcinoma primario masculino. Tratamos con éxito el coriocarcinoma primario masculino refractario con pembrolizumab combinado con quimioterapia. Esta puede ser una nueva opción de tratamiento para esta enfermedad y sugiere que la expresión de PD-L1 es importante. Sin embargo, se justifican investigaciones adicionales para proporcionar pruebas de la presencia de pembrolizumab en el tratamiento de esta enfermedad rara.

Agradecimientos

Financiación: Ninguna.

Nota al pie de página

Conflictos de intereses: Todos los autores han completado el formulario uniforme de divulgación del ICMJE (disponible en http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

Declaración ética: Los autores son responsables de todos los aspectos del trabajo para garantizar que las preguntas relacionadas con la exactitud o integridad de cualquier parte del trabajo se investiguen y resuelvan adecuadamente. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente para la publicación de este manuscrito y las imágenes que lo acompañaban.

Declaración de Acceso Abierto: Este es un artículo de Acceso Abierto distribuido de acuerdo con la Licencia Internacional Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), que permite la replicación y distribución no comercial del artículo con la estricta condición de que no se realicen cambios ni ediciones y que el trabajo original se cite correctamente (incluidos los enlaces a la publicación formal a través del DOI correspondiente y la licencia). Véase: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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