Utilidad de los niveles de colestanol en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con xantomatosis cerebrotendinosa / Neurología)

Introducción

La xantomatosis cerebrotendinosa (CTX, OMIM # 213700) es una enfermedad autosómica recesiva producida por un déficit en la enzima mitocondrial esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1)1 descrita por van Bogaert et al.2 en 1937.

Desde una perspectiva clínica, los pacientes con XCT suelen presentar antecedentes de diarrea crónica desde la infancia.3 En la tercera década de vida, tienen cataratas bilaterales y xantomas tendinosos. Posteriormente, los síntomas neurológicos aparecen y estas pueden ser muy variadas: ataxia, paraparesia, deterioro cognitivo, trastornos psiquiátricos, enfermedad de Parkinson,4 polineuropatía,5,6 epilepsia y otros.1,3 – 5 Aunque los xantomas tendinosos aparecen en nombre de esta enfermedad, con frecuencia están ausentes, por lo que esto en ningún caso excluye el diagnóstico.7

El defecto metabólico primario en CTX consiste en una alteración en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol, debido a mutaciones en el gen CY27A1, que codifica la enzima mitocondrial esterol 27-hidroxilasa.1,8,9 Una deficiencia en CYP27A1 conduce particularmente a una reducción en la síntesis de ácido quenodesoxicólico (CDCA) y un aumento en productos intermedios, como el 7α-hidroxi-4-colesten-3-one y su producto de oxidación, el colestanol. El colestanol también se produce directamente a partir de la oxidación del colesterol y se acumula en todos los tejidos, especialmente en el cerebro, los pulmones, el cristalino y los tendones de los pacientes con CTX, por lo que se utiliza como marcador bioquímico de esta entidad.3 Los niveles bajos de colestanol están presentes en la mayoría de los tejidos de los mamíferos y su absorción, junto con la de los fitoesteroles, es extremadamente baja en los seres humanos.

Sin embargo,se puede encontrar un nivel elevado de colestanol en plasma en cirrosis biliar primaria y en casos de colestasis10, 11 como consecuencia de la alteración de la homeostasis del colesterol. Por otro lado, los niveles de colesterol en plasma y el perfil de lipoproteínas en pacientes con CTX suelen ser normales o por debajo del rango (el perfil de lipoproteínas suele ser “antiterogénico”).3

La resonancia magnética craneal (RM) suele mostrar hiperintensidad a nivel de los núcleos dentados y de los tractos piramidales.12 Algunos autores han descrito la utilidad potencial de las pruebas funcionales, como DATSCAN, para evaluar el impacto de esta enfermedad en el sistema nervioso central.13

El tratamiento con ACD, que inhibe la síntesis anómala de ácidos biliares, es eficaz para corregir alteraciones bioquímicas14 y, según algunos autores, ralentiza la progresión de la enfermedad.3 Este tratamiento generalmente se asocia con inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa.3

Aunque los niveles de colestanol se han utilizado en el diagnóstico de esta enfermedad durante muchos años, su posible valor pronóstico y utilidad para monitorear el curso de la enfermedad no se han estudiado mucho. Presentamos aquí un análisis retrospectivo de pacientes españoles con CTX para evaluar la utilidad de los niveles de colestanol en esta enfermedad.

Pacientes y métodos

Se revisó un total de 26 pacientes con CTX (de 19 familias) ; todos tenían un diagnóstico molecular confirmado en la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica de Santiago de Compostela y en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid entre 1995 y 2008.

Se registraron los principales datos demográficos (sexo, origen familiar, fecha de nacimiento, edad al inicio de los síntomas, edad en el momento del diagnóstico, edad en el momento de la muerte), junto con información clínica (cataratas, xantomas, diarrea, piramidalismo, ataxia, enfermedad de Parkinson, retraso psicomotor, deterioro cognitivo, alteraciones psiquiátricas, polineuropatía, epilepsia), pruebas complementarias (tomografía computarizada craneal, resonancia magnética craneal, resonancia magnética espinal, estudio genético, estudio neurofisiológico), así como el tratamiento recibido y su evolución. A través de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) de Kurtzke15 estimada en el momento del diagnóstico, fue posible evaluar el grado de discapacidad en estos pacientes. Como este estudio ha sido realizado por neurólogos y los síntomas sistémicos, como la diarrea, se ven afectados por el sesgo de memoria, la edad de aparición se estableció a partir de la fecha en que se notificaron los primeros síntomas neurológicos. En los pacientes que comenzaron con síntomas en la infancia (por ejemplo, con atraso en la escuela) y no podían recordar una edad exacta, se les asignó 12 años como la edad de inicio.

De los 26 pacientes diagnosticados, solo se seleccionaron 14 casos (5 hombres y 9 mujeres) para el presente estudio; eran los de las 12 familias en las que se había realizado una determinación de los niveles de colestanol en el momento del diagnóstico. De estas 12 familias, cuatro procedían de Galicia, cuatro de Castilla y León, dos de Andalucía, una de Extremadura y una de Castilla La Mancha. En solo 5 casos (36%) se identificó la existencia de consanguinidad.

Las determinaciones de colestanol se realizaron principalmente en el Instituto de Bioquímica Clínica del Hospital Clínico de Barcelona. El colestanol, junto con los otros esteroles plasmáticos, se aisló tras hidrólisis alcalina y extracción con solvente orgánico, y luego se analizó mediante cromatografía de gases capilar en un cromatógrafo Agilent 7890 equipado con un detector de llamas, como el derivado trimetilsilil (BSTFA 1%/TMCS en piridina Sigma). La columna utilizada fue un DB1701 (S& W). Se utilizó Epi-coprostanol (Sigma) como patrón interno. Los valores de referencia para el colestanol (de 2 a 12,6 µmol/L) corresponden a individuos de entre 1 y 60 años de edad no afectados por ninguna alteración en el metabolismo del colesterol, con niveles de entre 36 y 102 µmol/L que son diagnósticos para CTX. Además, la mayoría de los pacientes se habían sometido a análisis de colesterol total, fracciones de colesterol y triglicéridos.

Debido al pequeño tamaño de la muestra, se utilizó la prueba U de Mann–Whitney para comparar los niveles de colestanol entre los diferentes grupos clínicos. Utilizando la correlación de Spearman, se compararon los niveles de colestanol sobre la base de las diferentes variables cuantitativas. Se consideró significancia estadística para p

0,05, siempre utilizando significancia bilateral. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS (versión 15.0 para Windows) (SPSS Inc) Resultados

En la tabla 1 se detallan los principales datos demográficos, clínicos, genéticos y bioquímicos de los pacientes incluidos en esta serie, así como su tratamiento y progresión.

En los 14 pacientes con CTX, la edad media de aparición de los síntomas neurológicos fue de 20 años (rango de 7 a 50). La edad media en el momento del diagnóstico fue de 39 años (rango: 14-54), por lo que el retraso medio entre el inicio de los síntomas y su diagnóstico fue de 19 años. Cuatro pacientes habían fallecido en el período comprendido entre el diagnóstico y la realización de este estudio.

Los síntomas índice más frecuentes fueron retraso en la escuela (43%), alteraciones de la marcha (29%) y convulsiones epilépticas (21%). Ataxia (100%), piramidalismo (93%) y cataratas (93%) fueron los síntomas más frecuentes (Tabla 2). Solo el 50% de los pacientes tenían xantomas. El EDSS medio calculado en el momento del diagnóstico fue de 5,1 (rango: 3,5–9), lo que representa una discapacidad grave.

Las dos variantes de secuenciación consideradas como mutaciones patógenas en cada caso se identificaron en las 12 familias. La mutación más frecuente fue p. R395C, que se encontró en hasta el 25% de los alelos (5 familias).

Los niveles medios de colestanol encontrados fueron de 106 µmol / L (rango: 56-238) (Fig. 1). Una relación negativa significativa (r = -0,64; p≤0.013) se encontró entre el tiempo durante el cual las personas habían sufrido la enfermedad y sus niveles de colestanol, en otras palabras, los niveles de colestanol eran más bajos cuanto más tiempo había estado presente la enfermedad (Fig. 2). Por otro lado, no se encontró relación significativa entre el colestanol plasmático y la edad al inicio, al diagnóstico o a la muerte. Se encontraron niveles más altos de colestanol (116 µmol/L, SD 65) en las mujeres que en los hombres (87 µmol/L, SD 28), aunque el pequeño tamaño de la muestra significó que esta diferencia no alcanzó significación estadística. Por otro lado, es de destacar que los niveles de colestanol encontrados en el grupo de pacientes que habían fallecido en el momento del estudio (63µmol/L; rango: 56-82) fueron significativamente inferiores a los obtenidos entre los que aún estaban vivos al mismo tiempo (123µmol/L; rango: 63-238) (p≤0.01) (Fig. 3A).

Figura 1.

Niveles de colestanol en el momento del diagnóstico.

(0.08 MB).

Figura 2.

Relación entre la duración de la enfermedad y los niveles de colestanol.

(0.09 MB).

Figura 3.

A: Niveles de colestanol en el momento del diagnóstico en el grupo de pacientes fallecidos y en pacientes vivos. B: Niveles de colestanol en el momento del diagnóstico en los grupos de pacientes con y sin xantomas.

(0.1 MB).

Se encontraron niveles más altos de colestanol (147 µmol/L; SD 60) entre los 6 pacientes que tenían xantomas tendinosos, versus 74 µmol/L (SD 23) que entre los 8 que no lo tenían (Fig. 3B) (p=0,01). Solo un paciente de los 14 no tenía cataratas, y sus niveles de colestanol eran de 57 µmol/L, mientras que la media en los otros 11 que sí tenían cataratas era de 109 µmol / L (SE 56), aunque no alcanzó significación estadística.

Con respecto a los síntomas neurológicos, solo fue posible relacionar los niveles de colestanol con la presencia de polineuropatía. Entre los 3 pacientes sin neuropatía, los niveles encontrados fueron de 66 µmol/L (SD 16), mientras que los 9 con neuropatía tuvieron niveles de 118 µmol / L (SD 58) (p=0,052). En dos casos, la revisión de la historia clínica no fue suficiente para confirmar o descartar la presencia de polineuropatía. Aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística, la presencia de polineuropatía puede verse como una tendencia en los casos con niveles séricos de colestanol más altos. No se encontraron diferencias en los niveles en función de los tipos de neuropatía encontrados en el electroneurograma. No se encontró relación estadísticamente significativa entre los niveles de colestanol y el grado de discapacidad medido a través del EDSS en el momento del diagnóstico (p=0,3).

Tampoco se encontró ninguna relación estadísticamente significativa entre los niveles de colestanol y los hallazgos radiológicos (tanto en la tomografía computarizada craneal como en la resonancia magnética craneal, así como en la resonancia magnética espinal), utilizando potenciales evocados y el electroencefalograma.

Con respecto al perfil lipídico, esto fue normal en la mayoría de los casos. En un solo paciente, los niveles de triglicéridos fueron un poco altos (175 mg/dL; No.: 40-160 mg / dL), con niveles medios de triglicéridos de 92 mg/dL. Se encontró que el colesterol total y el colesterol LDL eran normales en todos los casos, con medias de 174 mg/dL (No.: 120-220mg / dL) y 92,6 mg / dL (No.: 60–190mg / dL), respectivamente. Un paciente presentó niveles bajos de colesterol HDL (24 mg/dL; No.: 30-100 mg / dL), con niveles medios de colesterol HDL de 59 mg/dL. No se encontró correlación entre los niveles de colestanol y los niveles de colesterol, sus fracciones y triglicéridos.

De estos 14 pacientes, uno (7,1%) recibió solo vitamina E (diagnóstico muy tardío; murió poco después de ser diagnosticado), dos (14,3%) recibieron solo CDCA, 8 (57,17%) la asociación de CDCA y una estatina, mientras que tres (21.4%) recibieron la asociación de ACD, una estatina y vitamina E. Todos los pacientes en tratamiento con ACD recibieron la dosis estándar (750 mg), excepto un paciente que recibió 500 mg (paciente 11-1) y otro que recibió 1000 mg (paciente 9-1).

En 8 de los pacientes (57%), se realizó al menos una determinación adicional de los niveles de colestanol después del inicio del tratamiento para controlar su progresión, observándose una reducción significativa en todos los casos e incluso un retorno a los niveles normales en tres de ellos (37,5%). La reducción media observada fue de 91 µmol / L (intervalo: 29-193) durante un tiempo medio de 34 meses (rango: 7-94) (Fig. 4). A pesar de la reducción significativa de los niveles de colestanol en los 8 pacientes monitorizados, solo uno de ellos (12,5%) se estabilizó desde el punto de vista clínico.

Figura 4.

Variaciones en los niveles de colestanol tras la introducción del tratamiento con CDCA.

(0.11 MB).

A nivel mundial, a pesar del tratamiento, solo 4 de los 14 pacientes de la serie (28,6%) se estabilizaron. Además, 4 pacientes (28,6%) habían fallecido en el período comprendido entre el diagnóstico y el inicio del presente estudio retrospectivo, con una edad media de fallecimiento de 51 años (rango: 47-56).

Discusión

El objetivo del presente estudio fue analizar la posible relación entre los niveles plasmáticos de colestanol y una serie de parámetros clínicos y pronósticos en CTX. Para ello, se realizó una investigación retrospectiva a través de la revisión de las historias clínicas de 14 pacientes españoles con diagnóstico genético y bioquímico de la enfermedad.

Los perfiles lipídicos fueron normales en la mayoría de los pacientes. Esto coincide con lo que se ha publicado anteriormente en la literatura médica, lo que sugiere que los niveles de colesterol y sus fracciones suelen ser normales o un poco bajos en pacientes con CTX.3,16

El nivel medio de colestanol encontrado fue de 106 µmol / L, por lo que los niveles en todos los pacientes con CTX estudiados fueron elevados (entre 5 y 20 veces el valor superior de normalidad). Los niveles elevados de colestanol no son exclusivos de CTX y pueden observarse, por ejemplo, en enfermedades hepáticas, fitoesterolemia, hipotiroidismo e hiperlipoproteinemia familiar de tipo II.11,17 También se encontraron elevaciones moderadas en portadores heterocigóticos asintomáticos, aunque nunca tan bajas como los niveles mínimos detectados en los pacientes con CTX.18,19

Se encontraron niveles más altos de colestanol entre los pacientes con xantomas, cataratas y polineuropatía. Estos hallazgos sugieren que la acumulación de colestanol a nivel de tendones, lentes cristalinas y sistema nervioso periférico se relaciona con niveles más altos de colestanol en circulación; es decir, la acumulación de colestanol en tejidos se favorecería en pacientes con niveles muy elevados.

Es sorprendente que no se haya observado una relación significativa entre los niveles de colestanol y el grado de discapacidad medido en la escala EDSS en el momento del diagnóstico. Aunque con frecuencia se da por sentado que los niveles más altos de colestanol están relacionados con un peor pronóstico funcional, los resultados de nuestra serie no respaldan esta interpretación. Sin embargo, la escala utilizada presenta grandes limitaciones, ya que pone un énfasis excesivo en los síntomas motores versus el resto de los síntomas no motores y, por lo tanto, subestima la complejidad de la enfermedad.

Algunos autores han utilizado la monitorización de los niveles de colestanol para el seguimiento terapéutico de los pacientes.20 En los 8 pacientes de nuestra serie en los que se realizó al menos una determinación adicional después del inicio de la terapia, la reducción fue significativa, e incluso los niveles volvieron a la normalidad en tres de ellos. Por lo tanto, llama la atención que, a pesar de presentar niveles muy elevados, es posible lograr una reducción significativa con la misma dosis de CDCA (la dosis estándar fue de 750 mg). Aumentar las dosis de CDCA en los casos en que los niveles no vuelven a la normalidad es un punto discutible: la mejoría bioquímica no se correlacionó con una mejoría sintomática, ya que solo un paciente logró estabilizarse desde un punto de vista clínico. Este paciente había sido diagnosticado a los 14 años de edad y actualmente tiene 22, por lo que el principal factor determinante de la estabilización podría haber sido la institución temprana del tratamiento.

Se encontraron niveles significativamente más bajos de colestanol en el grupo de pacientes que murieron en comparación con los que aún estaban vivos. Teniendo en cuenta que los pacientes que fallecieron son los que fueron diagnosticados con mayor retraso; esto podría indicar que, en las etapas avanzadas de la enfermedad, tal vez haya una caída en los niveles de colestanol. Esto concuerda con la correlación negativa encontrada entre el tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad y los niveles plasmáticos: los pacientes con un historial de enfermedad más largo presentaron niveles más bajos de colestanol.

Otra posible explicación podría ser que los pacientes más gravemente afectados son aquellos con mayores cantidades de colestanol depositadas en los diversos tejidos (cristalino, tendones, cerebro) y es por eso que tienen niveles más bajos de colestanol circulando en la sangre. Nuestros datos también muestran una mala correlación entre los niveles plasmáticos de colestanol y el pronóstico funcional. La razón por la que el colestanol se deposita selectivamente en ciertos tejidos (por ejemplo, en el tejido nervioso, y más específicamente en los núcleos dentados) y por la que algunos pacientes son más susceptibles a esta acumulación de tejido, la causa de lesiones cerebrales irreversibles (pérdida neuronal, acumulación de cristales lipídicos) descrita en varios estudios basados en autopsias12,21,22 es aún desconocida.

En consecuencia, es necesario tener precaución al interpretar la importancia de los niveles plasmáticos de colestanol en pacientes con CTX. Los niveles elevados son muy útiles para establecer el diagnóstico, pero no tienen valor pronóstico (es decir, los niveles más altos no están necesariamente relacionados con una situación funcional peor) y no permiten el seguimiento de la eficacia clínica del tratamiento (la normalización de los niveles no siempre va acompañada de estabilización clínica). Por otro lado, pueden ser útiles para ajustar la dosis de CDCA, así como en la verificación del cumplimiento terapéutico.

La evaluación de nuestros resultados presenta varias limitaciones. En primer lugar, hay una considerable dispersión de datos, ya que los niveles de colestanol de cada paciente se determinaron en el momento del diagnóstico, correspondiendo en cada caso a un momento diferente en el curso natural de la enfermedad y a diferentes edades. Segundo, no conocemos la curva del curso natural de estos niveles a lo largo del curso de la enfermedad. Aunque nuestros hallazgos sugieren un aumento inicial en cuanto al inicio de los síntomas y, posteriormente, una disminución gradual a medida que se desarrolla la enfermedad, el diseño transversal del estudio no permite confirmar esta hipótesis. Por último, el pequeño tamaño de la muestra (debido a la baja prevalencia de la enfermedad) limita el análisis estadístico de los datos. Por lo tanto, son necesarios estudios prospectivos adicionales, con series más extensas y seguimiento detallado, para documentar con mayor precisión el valor clínico de los niveles de colestanol para el pronóstico y la monitorización de los pacientes con CTX.

Conflicto de intereses

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.