FDA-Zulassung gibt einigen Menschen mit fortgeschrittenem Darmkrebs Hoffnung

Menschen mit einer aggressiven Art von Darmkrebs haben jetzt eine wichtige neue Behandlungsoption. Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat eine Kombination aus zwei zielgerichteten Krebsmedikamenten zugelassen, die diesen Patienten helfen können, länger zu leben, ohne das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen zu erhöhen.

Memorial Sloan Kettering hatte eine führende Rolle in der Forschung, die diese Kombinationstherapie entwickelte. Die Behandlung wurde am 8. April genehmigt.

Die Medikamente Encorafenib (Braftovi®) und Cetuximab (Erbitux®) haben sich in Kombination bei Menschen mit Tumoren mit einer Mutation namens BRAF V600E als wirksam erwiesen. Etwa 8% bis 10% aller Menschen mit Darmkrebs haben eine BRAF V600E-Mutation in ihr Tumor. BRAF ist ein Protein, das Zellen hilft zu wachsen und zu überleben. Eine BRAF-V600E-Mutation kann dazu führen, dass eine Zelle unkontrolliert wächst und zu Krebs führt.

Die FDA-Zulassung erfolgte nach ermutigenden Ergebnissen einer klinischen Phase–III-Studie der Zwei-Arzneimittel-Kombination bei Menschen mit BRAF V600E-mutiertem Darmkrebs.

Die medizinische Onkologin Rona Yaeger, die maßgeblich an der Erprobung der Therapie beteiligt war, diskutiert die Behandlung und was sie für Menschen mit Darmkrebs bedeutet.

Wie verändert die neue Behandlung die Aussichten für Menschen mit dieser Art von Darmkrebs?

Es ist eine große Verbesserung, weil dieser Krebstyp sehr aggressiv ist, nachdem er sich ausgebreitet hat und andere Behandlungen versagt haben. Menschen, deren Tumoren die BRAF V600E-Mutation haben, haben eine schlechte Prognose. Die mittlere Überlebenszeit nach erfolgloser Ersttherapie beträgt nur vier bis sechs Monate, und sie haben oft unangenehme Symptome wie Bauchschwellung oder Darmblockade. Die Studie zeigte, dass diese Kombinationstherapie nicht nur Menschen hilft, länger zu leben, sondern auch die Entwicklung dieser Symptome verzögern und ihre Lebensqualität verbessern kann.

Die Standardbehandlung war eine Chemotherapie plus Cetuximab, die bei diesen Patienten nicht gut funktionierte. Jetzt haben wir ihnen etwas anderes zu bieten. Bei MSK lässt jeder Mensch mit fortgeschrittenem Darmkrebs seinen Tumor mit MSK-IMPACT™ testen. Wenn der Tumor die BRAF-V600E-Mutation aufweist, können wir sie an diese Therapie anpassen.

Die Studie zeigte, dass diese Kombinationstherapie den Menschen nicht nur hilft, länger zu leben, sondern auch die Entwicklung dieser Symptome verzögern und ihre Lebensqualität verbessern kann.

Wie wirkt die Kombinationstherapie?

Einzelne Medikamente, die auf den BRAF-Signalweg abzielen, waren bei anderen Krebsarten wirksam. MSK spielte eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Erprobung von BRAF-Inhibitoren bei Melanomen und mehreren anderen Krebsarten unter der Leitung von Paul Chapman bzw. Aber einzelne Therapien haben nicht gut gegen Darmkrebs gearbeitet.

Das Problem scheint etwas zu sein, das als Feedback-Aktivierung bezeichnet wird. Das Labor von Neal Rosen führte einige der Schlüsseluntersuchungen durch, um dieses Phänomen zu identifizieren. Die Forscher zeigten, dass die Ausrichtung auf das Hauptprotein, das das Wachstum in einer Krebszelle verursacht, das Verhalten verwandter Proteine beeinflussen kann.

Dies scheint bei dieser Untergruppe von Darmkrebs der Fall zu sein. BRAF aktiviert das Tumorwachstum stark und unterdrückt die Aktivität anderer Proteine, die an der Steuerung des Zellwachstums beteiligt sind. Wenn die BRAF-Aktivität blockiert ist, werden die anderen Proteine im Signalweg aktiviert. Dadurch kann die Krebszelle überleben und wachsen. Das Verständnis der Feedback-Aktivierung führte zu der Idee, dass wir Kombinationstherapien benötigen, die auf mehrere Teile dieses Weges abzielen.

Encorafenib und Cetuximab zielen auf verschiedene Proteine im BRAF-Signalweg ab. Encorafenib hemmt BRAF, und Cetuximab zielt auf EGFR ab, ein weiteres Protein, das bei vielen Darmkrebsarten überaktiv ist. Die Gabe beider zielgerichteter Medikamente scheint die Überlebenschancen der Krebszellen zu überwinden.

Was hat die klinische Studie über die Wirksamkeit dieser gezielten Wirkstoffkombination gezeigt?

An der internationalen klinischen Studie nahmen 665 Patienten mit BRAF–V600E-mutiertem metastasierendem Kolorektalkarzinom teil, die nach mindestens einer vorherigen Behandlungsart entweder zurückgekehrt waren oder weiter gewachsen waren. Ich leitete den MSK-Teil der Studie, an dem die meisten Patienten eines Standorts in den USA teilnahmen.

Die Patienten wurden in drei Gruppen eingeteilt: Eine Kontrollgruppe erhielt Cetuximab plus Chemotherapie, die Standardbehandlung; Eine andere Gruppe erhielt Encorafenib plus Cetuximab; und eine dritte Gruppe erhielt diese beiden Medikamente plus ein drittes Medikament, Binimetinib (Mektovi®).

Die Ergebnisse zeigten, dass Personen, die die Zwei-Arzneimittel-Kombinationstherapie erhielten, länger lebten als diejenigen, die die Standardbehandlung erhielten. Die Überlebenszeiten betrugen in der Encorafenib-plus-Cetuximab-Gruppe durchschnittlich 9,3 Monate und 5 Monate.9 Monate im Durchschnitt in der Kontrollgruppe. Menschen, die die Kombination erhielten, hatten auch ihre Tumore mehr schrumpfen, hatten weniger Nebenwirkungen und hatten eher eine Verbesserung ihrer Lebensqualität.

Die Gruppe, die alle drei Medikamente erhielt, hatte ähnliche Überlebenszeiten wie die Zwei-Drogen-Gruppe, aber sie hatten ein höheres Risiko für Nebenwirkungen.

Was bedeutet die FDA-Zulassung der Zwei-Arzneimittel-Kombination für Patienten?

Sowohl die Zwei- als auch die Drei-Arzneimittel-Therapien wurden bereits als Behandlungsoption in die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network aufgenommen. So können Ärzte diese Medikamentenkombination verwenden, aber nicht alle Ärzte und Patienten sind sich dessen bewusst. Wir hoffen, dass die FDA-Zulassung das Bewusstsein schärfen und auch dazu beitragen wird, die Zulassung des Versicherungsschutzes zu erhalten, um eine breitere Anwendung zu ermöglichen.