837. Viruksen vektoreiden kolonisaatio käyttäen Virus-Mikrobead konjugaatteja tulehduksellisen suolistosairauden
geeniterapiaan viime vuosien aikana olemme kehittäneet uuden geeninsiirtoteknologian, joka mahdollistaa rekombinanttien virusvektorien turvallisen ja tehokkaan toimituksen kohdealueille geeniterapiasovelluksia varten. Tässä tekniikassa viruspartikkelit kiinnittyvät vakaasti mikrobien pinnoille ja toimitetaan sitten kohdealueille viruksen ja mikrokefalian konjugaatteina. Tällaiset konjugaatit voivat infektoida soluja yhtä tehokkailla tai jopa suuremmilla tehoilla kuin vapaat virusvektorit. Erityisesti sellaisten kohdesolujen transduktiota, jotka läpäisevät huonosti vapaiden virusvektorien aiheuttaman infektion, voidaan parantaa huomattavasti, jolloin niihin liitetyt virusvektorit saavat laajemman tropismin. Tällä geeninsiirtotekniikalla kehitetään parhaillaan tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) geeninsiirtostrategiaa. Käyttämällä adenoviruksen vektoria, joka kantaa voimakasta anti – inflammatorista tekijää, interleukiini-10: tä (IL-10), kysymme, voisiko adenoviruksen vektori kulkeutua tulehtuneisiin vaurioihin paksusuolessa kolonialisen virus-mikrobead-konjugaattien antamisen yhteydessä peräruiskeella ja jos tämä voisi nostaa paikallisia il-10-tasoja paksusuolessa koliitin lievittämiseksi. Olemme osoittaneet hiirten koliittimalleilla, että hiiren IL-10-geeniä kantavien adenoviruslääkkeiden antaminen kolonialistisesti virus-mikrobead-konjugaattien muodossa paransi koliitin paranemista samoihin adenoviruslääkkeiden kanssa, joita annettiin vapaassa muodossa. Tämä suurempi tehokkuus koliitin paranemiseen johtuu pääasiassa paksusuolen kudoksen lisääntyneestä transduktiosta ja sen jälkeisestä korkean tason IL – 10: n tuotannosta paikallisesti tulehtuneessa paksusuolessa. Olemme myös käynnistäneet tutkimuksen testata, jos adeno-liittyvät virus vektorit (AAV) voitaisiin käyttää muodossa virus-microbead konjugaatteja niiden keskittynyt toimitus tulehtunut leesioita paksusuolessa. Kokeet, joissa käytetään merkkigeeniä kantavaa AAV: tä, viittaavat siihen, että virus-mikrobikonjugaattien käyttö voi tehostaa paksusuolen kudoksen transduktiota Aav: n avulla hiiren koliittimallissa. Kysymme nyt, voisiko hiiren IL-10-geeniä kantavan Aav: n anto kolonialistisesti virus-mikrobead-konjugaattien muodossa nostaa paikallisia il-10-tasoja koliitin lievittämiseksi tulehtuneen paksusuolen tehokkaalla transduktiolla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että tämä geeninsiirtotekniikka voi toimia tehokkaana geeniterapiastrategiana IBD: lle. Tämän tekniikan selkeä etu muihin IBD: n hoidossa käytettäviin virusvälitteisiin geeninsiirtostrategioihin verrattuna, mukaan lukien systeemiset virusvektoreiden toimitukset, on se, että virusvektorien toimitus ja sen jälkeinen IL-10: n (tai muiden terapeuttisten proteiinien) tuotanto keskittyy tulehtuneisiin leesioihin. Lisäksi, koska kaikki viruspartikkelit ovat vakaasti kiinnittyneet mikrobeihin, virusvektoreiden hallitsematon toimitus muihin elimiin ja sen jälkeinen transduktio olisi minimoitava. Näiden ominaisuuksien ei pitäisi ainoastaan maksimoida terapeuttista tehokkuutta, vaan myös parantaa virusvektoreiden käytön turvallisuutta.
