alhaisen kolesterolin vaikutus steroidihormoneihin ja E-Vitamiinitasoihin

alhaisen tiheyden lipoproteiinikolesteroli (LDL-kolesteroli) on yksi tärkeimmistä ateroskleroottisen taudin syy-aiheuttajista. Primaariset ja sekundaariset ehkäisytutkimukset ovat osoittaneet, että LDL-kolesterolin alentaminen vähentää merkittävästi sydän-ja verisuonisairastuvuuden ja-kuolleisuuden riskiä. Intensiivinen statiinihoito verrattuna kohtalaiseen statiinihoitoon vähentää asteittain LDL-kolesterolipitoisuutta, sepelvaltimoiden ateroskleroosin etenemistä ja sydän-ja verisuonitapahtumien määrää.1,2 koska kolesterolia tarvitaan lisämunuaisen ja sukurauhasten steroidihormonin biosynteesiin, vitamiinin kuljetukseen ja solukalvon toimintaan, on olemassa teoreettinen huoli siitä, että erittäin alhaiset LDL-kolesterolitasot, jotka saavutetaan intensiivisellä lipidiä alentavalla hoidolla, voivat johtaa haittavaikutuksiin, koska vapaan solunsisäisen kolesterolin toimitus vähenee. Jotkut rauhoittavat tarjoavat ihmiset, joilla on geneettisiä variantteja, jotka johtavat elinikäiseen LDL-kolesterolitasojen vähenemiseen; tällaiset henkilöt näyttävät terveiltä ja heillä on alhainen sydäntapahtumien esiintyvyys.3

artikkeli, KS.P 731

tässä Circulation Research-lehden numerossa Blom ja al4 tutkivat evolokumabin, proproteiinikonvertaasi subtilisiini/kexin type 9: n (PCSK9), indusoiman hyvin alhaisen LDL-kolesterolipitoisuuden turvallisuutta. Kirjoittajat tutkivat perusteellisesti sen vaikutuksia steroidihormoniin ja E-vitamiinitasoihin. Vaiheen 3 satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 901 potilasta, joiden LDL-kolesteroli oli ≥75 mg/dL ja sydän-ja verisuonitautien riskitekijät, osallistujat satunnaistettiin saamaan kuukausittain ihonalaista evolokumabia tai lumelääkettä 52 viikon ajan.5 steroidihormoni-ja E-vitamiinitasot mitattiin lähtötilanteessa ja 52 viikolla. Kortisolin ja adrenokortikotrooppisen hormonin pitoisuudet määritettiin lisämunuaisen steroidogeneesin seuraamiseksi. Estradiolia naisilla ja testosteronia miehillä mitattiin sukurauhasten steroidisynteesiin kohdistuvan vaikutuksen määrittämiseksi. Tutkijat mittasivat plasman E-vitamiinipitoisuuksia kaikilta potilailta, ja he mittasivat seerumin, lipoproteiinin ja punasolukalvon E-vitamiinipitoisuuksia 100 tutkimukseen osallistuneen osajoukosta.

tutkijat havaitsivat LDL-kolesterolipitoisuuden pienenevän ≈60% evolosumabia saaneilla potilailla lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna. Tärkeää on, että 87% evolosumabihoitoa saaneista potilaista saavutti LDL-kolesterolitason <40 mg/dL, kun vastaava luku lumelääkkeellä hoidetuista potilaista oli vain 2%. Evolokumabilla hoidetuista potilaista ≈40% saavutti LDL-kolesterolitason <15 mg/dL. Evolocumabia saaneilla potilailla kortisoli ei laskenut, eikä testosteroni-tai estradiolitasot laskeneet merkitsevästi LDL-kolesterolipitoisuuksien voimakkaasta laskusta huolimatta. Alaryhmäanalyysissä evolosumabihoitoa saaneilla potilailla, joiden LDL-kolesterolipitoisuus oli <15 mg/dL, ei myöskään todettu lisämunuaisen tai sukurauhasten steroidihormonitasojen laskua. Punasolujen tai plasman e-vitamiinipitoisuuksissa ei havaittu laskua.

hyvin alhaisten LDL-kolesterolipitoisuuksien on aiemmin raportoitu olevan turvallisia ja hyödyllisiä kliinisissä tutkimuksissa tehdyissä havaintoanalyyseissä. Post hoc-analyysi pravastatiini – tai Atorvastatiiniarvioinnista ja Infektiohoidosta-trombolyysi sydäninfarktissa 22 (PROVE IT–TIMI 22)-tutkimuksesta osoitti, että merkittäviä sydäntapahtumia esiintyi vähemmän potilailla, joiden LDL-kolesteroli oli <40 mg/dL, kuin potilailla, joiden LDL-kolesteroli oli >60 mg/dL.6 tärkeää on, että LDL-kolesteroli <40 mg / dL todettiin turvalliseksi ja hyvin siedetyksi. Samoin perusteluissa statiinien käytölle ehkäisyssä: Interventiotutkimuksessa, jossa arvioitiin rosuvastatiinia (JUPITER), LDL-kolesterolin (<50 mg/dL) saavuttaminen rosuvastatiinia saaneilla potilailla verrattuna LDL-kolesterolin (>50 mg/dL) saavuttamiseen liittyi pienempi sydän-ja verisuonitapahtumien riski ilman merkittäviä eroja turvallisuudessa.7 etsetimibi, nonstatiinilääke, joka vähentää kolesterolin imeytymistä suolistosta, alentaa myös LDL-kolesterolia. Äskettäisessä satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui akuutteja koronaarioireita sairastavia potilaita, etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmä johti alhaisiin LDL-kolesterolipitoisuuksiin (≈50 mg/dL) ja pienensi myöhempien kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiä verrattuna simvastatiinimonoterapiaan.Lisäksi Tsujita et al: n tutkimuksessa 9 statiinin ja etsetimibin yhdistelmä alensi LDL-kolesterolipitoisuutta enemmän ja regressoi sepelvaltimoiden plakkia enemmän kuin pelkkä statiinihoito.

vaikka nykyisin käytetään intensiivistä lipidiarvoja alentavaa hoitoa, monet potilaat eivät pysty saavuttamaan optimaalista LDL-kolesterolipitoisuutta, ja siksi heillä on kohonnut sydän-ja verisuonitapahtumien riski. PCSK9-inhibitio on osoittautunut lupaavaksi strategiaksi LDL-kolesterolin alentamiseksi.PCSK9 on seriiniproteaasi, jolla on tärkeä rooli LDL-kolesterolitasojen moduloinnissa kohdistamalla LDL-C-reseptoreihin LYSOSOMAALISTA hajoamista varten sen sijaan, että ne kierrätettäisiin hepatosyyttien solun pinnalle (Kuva). Anti-PCSK9 monoklonaaliset vasta-aineet sitoutuvat PCSK9: ään ja estävät sen vuorovaikutuksen LDL-C-reseptorien kanssa, mikä lisää LDL-C-reseptorien ilmentymistä hepatosyyttien solujen pinnalla, mikä lisää LDL-C: n puhdistumaa verenkierrosta. Useissa faasin 2 / 3 tutkimuksissa PCSK9-estäjien on todettu alentavan LDL-kolesterolipitoisuutta 50-70% eri potilasryhmissä, kun niitä käytetään monoterapiana tai muiden lipidiarvoja alentavien hoitojen yhteydessä.10-13 nämä tutkimukset ovat osoittaneet lumelääkkeeseen verrattuna hyvän siedettävyyden ja vähäiset merkittävät haittavaikutukset, jopa hyvin pienillä LDL-kolesterolipitoisuuksilla.

useissa tutkimuksissa on selvitetty statiinien vaikutuksia lisämunuaisten ja sukurauhasten steroidihormonien synteesissä, eikä niillä ole havaittu merkittävää vaikutusta.LDL-reseptorivälitteisen soluunoton merkitystä kolesterolin jakelussa steroidihormonin tuotannossa on tutkittu eläimillä ja ihmisillä. LDL-reseptorin kaksois-tyrmäyksillä ei ole mitattavaa vaikutusta lisämunuaisen steroidihormonien synteesissä.Lisäksi statiineilla hoidetuilla potilailla, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia, on normaalit steroidihormonitasot huolimatta LDL-reseptorivälitteisen endosytoosin aiheuttamasta vapaan kolesterolin toimituksesta. Tulokset, joita Blom et al4 käsittelivät tässä hyvin tehdyssä mekanistisessa tutkimuksessa, ovat yhdenmukaisia aikaisempien raporttien kanssa pienemmistä kliinisistä tutkimuksista. Nämä havainnot viittaavat siihen, että steroidihormonien synteesi ei ole merkittävästi riippuvainen LDL-reseptorivälitteisestä eksogeenisen kolesterolin otosta. Vapaan kolesterolin tarjonta Vaihtoehtoisten reittien, kuten De novo-synteesin, käänteisen kolesterolin kuljetuksen, varastoitujen kolesteryyliestereiden mobilisoinnin ja suoliston imeytymisen kautta riittää steroidihormonien tuotantoon.

E-vitamiini on lipidiliukoinen ja sillä on antioksidanttisia ominaisuuksia. E-vitamiinin puutos johtaa neuromuskulaarisiin häiriöihin, neuropatiaan ja hemolyysiin. Potilailla, joilla on harvinainen geneettinen abetalipoproteinemia, on hyvin alhainen LDL-kolesterolipitoisuus ja vähän rasvaliukoisia vitamiineja, mukaan lukien E-vitamiini. Potilaat, joilla on tämä häiriö, eivät pysty tekemään lipoproteiineja, joita tarvitaan rasvaliukoisten vitamiinien kuljettamiseen ja imeytymiseen. Näin syntyi teoreettinen huoli siitä, että lääkehoidon aiheuttama hyvin alhainen LDL-kolesterolipitoisuus voi aiheuttaa E-vitamiinin puutosta. Tärkeää on, että PCSK9: n esto eroaa mekaanisesti abetalipoproteinemian virheestä. PCSK9-inhibiittorit eivät vähennä E-vitamiinin imeytymiseen ja kuljettamiseen tarvittavien lipoproteiinien synteesiä.siksi ei itse asiassa ole yllättävää, että punasolujen e-vitamiinitasot pysyivät muuttumattomina evolosumabihoitoa saaneilla potilailla. Tutkimukset eivät ole osoittaneet E-vitamiinin vähenemistä statiinihoidolla. Aiemmat tutkimukset, joissa tutkittiin lipidejä alentavan hoidon vaikutusta steroidihormoneihin ja E-vitamiiniin, rajoittuivat pieneen otoskokoon. Lisäksi on aliedustettuna potilaita, joiden LDL-kolesterolipitoisuus on hyvin alhainen. Blom et al4 – tutkimus on ensimmäinen, jossa tutkittiin perusteellisesti PCSK9-estäjien vaikutusta steroidihormoni-ja E-vitamiinitasoihin, ja se viittaa siihen, että LDL-kolesterolin laskeminen farmakologisesti hyvin alhaiselle tasolle, jopa LDL-KOLESTEROLITASOLLE <15 mg/dL, näyttää turvalliselta. Tämä tutkimus kesti kuitenkin vain vuoden, eikä se välttämättä ollut tarpeeksi pitkä hienovaraisten haittavaikutusten havaitsemiseksi. Havainnot eivät välttämättä päde esimerkiksi hyvin nuoreen familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavaan potilaaseen, joka aloitti hoidon varhaisessa iässä.

parempi tulosten väheneminen: Vytorin efficiency International Trial–Trombolysis in Myocardial infarkt 40 (IMPROVE IT–TIMI 40)-tutkimus vahvistaa käsitystä, että alempi LDL-kolesteroli on parempi, ja se viittaa siihen, että tämä hyöty ei päde ainoastaan statiineihin. Todennäköisesti useimmat kliinikot pitävät it–TIMI 40: n parempia tietoja pakottavina ja titraavat lipidiarvoja alentavan hoidon LDL-kolesterolitasojen tavoitteeksi 50 mg/dL riskipotilailla. Laajoissa tutkimuksissa testataan, väheneekö LDL-kolesterolipitoisuus PCSK9-estolla entisestään sydän-ja verisuonitapahtumia: lisää kardiovaskulaarisia tuloksia tutkimus PCSK9-estolla potilailla, joilla on kohonnut riski (FOURIER; ClinicalTrials.gov tunniste: NCT01764633), the Evaluation of Bococitsumab in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects (SPIRE I, SPIRE II; ClinicalTrials.gov-tunniste: NCT01975376, ClinicalTrials.gov tunniste: NCT01975389) ja ODYSSEY (ClinicalTrials.gov tunniste: NCT01663402).16 nämä suuret tutkimukset tarjoavat myös kattavan arvion PCSK9-estäjien pitkäaikaisesta turvallisuudesta. Siihen asti nykyinen oikea-aikainen analyysi antaa vakuuttavia turvallisuustietoja PCSK9: n inhibitiolla saavutetuista LDL-kolesterolin alhaisista pitoisuuksista ja viittaa vahvasti siihen, että steroidihormoneihin ja E-vitamiinitasoihin kohdistuvat vaikutukset ovat enemmän teoreettisia kuin todellisia.

alaviitteet