amoksisilliinin ja amoksisilliini-Klavulanaattitekijöiden merkitys β-laktaamien välittömien allergisten reaktioiden diagnosoinnissa

Abstrakti

Tausta: β-laktaamiantibioottien aiheuttamia välittömiä allergisia reaktioita pidetään yhtenä tärkeimmistä lääkeyliherkistä. Positiivinen ihotesti (St) yhdessä suurten ja pienten penisilliinitekijöiden kanssa riittää yleensä suosittelemaan syyllisen lääkkeen välttämistä, kun taas negatiivista ST: tä seuraa yleensä oraalinen haastetesti (OCT). Viime aikoina on esitetty huolta amoksisilliinin (AMX) ST: n roolista AMX-allergian diagnosoinnissa. Tavoite: Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia AMX-determinanttien additiivista arvoa potilailla, joilla on välittömiä yliherkkyysreaktioita AMX: lle tai AMX-klavulanaatille (AMX-C). Menetelmä: Potilaille, joilla on ollut välitön AMX-tai AMX-C-allergia, tehtiin ST-testi käyttäen penisilloyylipolylysiinin (PPL) ja vähäisten taustatekijöiden sekä AMX: n yhdistelmää. AMX-C: llä varustettu ST lisättiin tarvittaessa. Tulokset: 31 potilasta arvioitiin. Kahdeksalla potilaalla, joilla kaikilla oli ollut AMX-allergia, oli positiivisia reaktioita vain AMX-komponenttiin. Kahdella AMX – C-allergiapotilaalla oli positiivinen ST-reaktio vain AMX-C-komponenttiin. Lisäksi vain 14 potilaalla (13 potilaalla oli AMX ja 1 potilaalla AMX-C-allergia) oli positiivinen reaktio PPL: ään, kun taas useimmilla potilailla (54.8%) sai positiivisia reaktioita muista taustatekijöistä. Yhdelle AMX – positiiviselle potilaalle kehittyi testin jälkeen useita urtikariamuutoksia. Päätelmät: ihotesti AMX: llä ja AMX-C: llä on pakollinen potilaille, joilla on välitön allergia näille lääkkeille. Sen tekemättä jättäminen voi johtaa vääriin negatiivisiin ST-arvoihin, jotka vaarantavat nämä potilaat anafylaktisilla reaktioilla vaarallisen OCT: n aikana.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Johdanto

allergiaa β-laktaamiantibiooteille pidetään merkittävänä kansanterveydellisenä ongelmana. Vaikka epidemiologiset tiedot viittaavat siihen, että jopa 8% väestöstä on positiivinen aiemmin BLL allergia, vain pieni osa näistä potilaista on todellinen allergia . BL-allergian virheellisellä leimaamisella on suuri vaikutus ja se voi vaikuttaa sairastuvuuteen ja jopa kuolleisuuteen . Siksi on tärkeää käyttää standardoituja objektiivisia toimenpiteitä tämän sairauden vahvistamiseksi. On olemassa kaksi muotoa BL yliherkkyys, “välitön” ja “nonimmediate”. Välitön, IgE-välitteinen allergia koostuu vakavista, mahdollisesti hengenvaarallisista anafylaktisista reaktioista, jotka kertyvät 1 tunnin kuluessa rikkoneen lääkkeen ottamisesta. Ei-välitön yliherkkyysreaktio voi ilmaantua <24 tunnin kuluessa valmisteen annosta, ja se koostuu yleensä ei-henkeä uhkaavasta ihottumasta .

Ige-välitteisen yliherkkyyden nopea diagnosointi edellyttää ihotestiä (ST), jota seuraa oraalinen haastetesti (OCT), joka annetaan tarkassa lääkärin valvonnassa . Joissakin laitoksissa käytetään basofiilin aktivaatiotestiä, kun Ige-välitteisen yliherkkyyden kliinistä epäilyä on paljon, mutta ST-tulokset ovat negatiivisia, mutta tätä testiä ei ole saatavilla useimmissa keskuksissa . ST tehdään käyttämällä useita penisilliinin determinantteja, mukaan lukien FDA: n hyväksymä pääasiallinen determinantti penisilloyylipolylysiini (ppl) yhdessä joidenkin pienten determinanttien, kuten G-penisilliinin, ja toisen vähäisen determinanttiseoksen (MDM), joka sisältää bentsyylipenisilliiniä, bentsyylipenisilloihappoa ja bentsyylipenisilloaattia, joka on saatavilla Euroopassa. Jotkut ryhmät käyttävät myös amoksisilliini (AMX) kanssa tai ilman AMX-klavulanaatti (AMX-C) ihotestejä, riippuen syyllinen lääke . Valitettavasti optimaalisesta ST-hoidosta ja OCT-protokollasta ei ole yksimielisyyttä. Potilailla, joilla epäillään olevan välitön IgE-välitteinen yliherkkyys BLL: lle, STs: n tekeminen kaikilla käytettävissä olevilla taustatekijöillä (PPL, MDM, g-penisilliini ja AMX) ja sen jälkeen OTC, kun ST on negatiivinen, on yleinen käytäntö osassa terveyskeskuksia, erityisesti Euroopassa . Huolta on kuitenkin herättänyt tarve käyttää sekä MDM: ää että AMX: ää ST-reagensseina . Yhdysvalloissa on osoitettu hyvin suuressa ryhmässä valitsemattomia potilaita, joilla on ollut penisilliiniallergiaa, että heidät voitaisiin turvallisesti arvioida protokollan avulla käyttämällä ihotestejä vain ppl: llä ja G-penisilliinillä, minkä jälkeen oraalinen AMX-haaste, jos ST oli negatiivinen .

tutkimuksemme tavoitteena oli tutkia AMX: n ja AMX-C: n taustatekijöiden turvallisuutta ja additiivista arvoa, kun ihotesteissä testattiin pientä valikoitua penisilliiniallergisten ryhmää, jolla oli sekä välitön yliherkkyys AMX: lle ja/tai AMX-C: lle että positiivinen ST-penisilliiniyliherkkyys.

menetelmät

potilaat ja tutkimuksen suunnittelu

tämä oli prospektiivinen tutkimus, joka tehtiin vuosina 2011-2015 Allergia-ja kliinisen immunologian yksikössä Meir Medical Centerissä, Kfar Sabassa, Israelissa. Tutkimuksessa olivat mukana kaikki koehenkilöt, jotka ohjattiin poliklinikallemme BLL-yliherkkyyden arviointiin.

mukaan ottamisen kriteerit olivat positiivinen anamneesissa ilmennyt välitön reaktio AMX: ään tai AMX-C: hen sekä positiivinen ST-reaktio ainakin yhteen testatuista taustatekijöistä riippumatta potilaan iästä. Välitön reaktio määriteltiin kliinisesti merkittäviksi merkkeiksi tai oireiksi: urtikaria, kutina, angioedeema, maha-suolikanavan oireet, hengenahdistus tai anafylaktinen sokki (ainakin kahdessa eri järjestelmässä), joka alkoi 1 tunnin kuluessa lääkkeen antamisesta.

Poissulkemiskriteereinä olivat penisilliinin välittömät reaktiot, jotka alkoivat yli 1 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta, positiivinen anamneesissa ollut allergia toiselle bilirubiinille (ts. kefalosporiinit), reaktiot, jotka alkoivat tuntemattomaan aikaan lääkkeen antamisen jälkeen, ja potilaat, joilla ei ollut muistikuvaa yliherkkyysreaktiosta, joka tuntemattomasta syystä “merkittiin” allergiseksi penisilliinille. Tämän tutkimuksen ulkopuolelle suljettiin myös potilaat, joilla oli ollut positiivinen välitön reaktio, mutta negatiiviset ST-tulokset kaikille testatuille taustatekijöille. Paikallinen eettinen toimikunta hyväksyi tutkimuksen.

Ihotestit

allergialääkäri haastatteli kaikki tutkittavat perusteellisesti epäillyn yliherkkyystyypin määrittämiseksi. Tämän jälkeen kaikille potilaille tehtiin ST, jossa oli PPL (1:10 ja 1:1), MDM (1:10 ja 1:1), AMX (1:10 ja 1: 1) (Diater, Madrid, Espanja) ja penisilliini G 10 000 U/ml (Teva, Israel). Jos syyllinen BL oli AMX-C, potilaat testattiin myös AMX-C 20 mg/ml: lla (Augmentin; GlaxoSmithKline, Brentford, UK). Normaali suolaliuos ja histamiinifosfaatti (Histatroli; alk, Washington, N. Y., USA) (2, 75 mg/ml pistokokeissa ja 0, 275 mg / ml ihonsisäisissä testeissä) toimivat negatiivisina ja positiivisina kontrolleina. ST katsottiin positiiviseksi, jos pisin pyöräkerran läpimitta oli ≥5 mm kontrolliin verrattuna ja leimahdus positiivinen.

pistokoe tehtiin aluksi, ja jos se oli negatiivinen, tehtiin ihonsisäinen ST, ensin pienemmillä pitoisuuksilla ja, jos negatiivinen, suuremmilla pitoisuuksilla. Allergialääkäri luki ST-tulokset 15 minuutin jälkeen. Kun ST-tulokset oli luettu, potilaita tarkkailtiin 1 tunnin ajan, ja 1 viikkoa myöhemmin tehtiin seurantapuhelin, jossa pyrittiin dokumentoimaan ST-neuroleptioireyhtymään liittyviä haittavaikutuksia.

tilastoanalyysi

tiedot syötettiin ja taulukoitiin Excel 2007: n avulla. Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS version 19 ohjelmistolla. Tiedot esitetään jatkuvien muuttujien keskiarvoina ja keskivirheinä. Ryhmien välisiä vertailuja tehtiin Studentin jatkuvien muuttujien t-testillä ja Fisherin tarkalla kategoristen muuttujien testillä. Kaikkia hypoteesien testejä pidettiin merkittävinä, kun kaksipuoliset todennäköisyysarvot olivat p < 0, 05.

tulokset

arvioitiin yhteensä 796: ta potilasta, joilla oli väitetty BLL-yliherkkyys. Kahdeksallakymmenelläyhdeksällä potilaalla (11, 2%) on ollut positiivinen anamneesissa välitön allergia KEUHKOVERITULPALLE. Kahdellakymmenelläyhdeksällä potilaalla (3, 6%) ST-arvo oli negatiivinen kaikissa testatuissa taustatekijöissä, ja heidät suljettiin pois tästä tutkimuksesta. Loput 60 potilasta (7, 5%) olivat olleet yhteensopivia välittömän IgE-välitteisen allergian kanssa yhdistettynä positiiviseen ST: hen. kolmellakymmenellä potilaalla (3, 9%) oli sekä välitön AMX-tai AMX-C-allergia että positiivinen ST-arvo ainakin yhdelle taustatekijöistä, ja ne otettiin mukaan tutkimukseemme. Lopuilla 29 potilaalla oli positiivinen anamneesissa NONPENISILLIINIÄ BLL (ts. kefalosporiini), ja siksi ne suljettiin pois nykyisestä tutkimuksesta. ST oli positiivinen 6 potilaalla (19, 3%) prick-menetelmällä, 5 potilaalla (16, 1%) ihon sisään tehdyllä testillä, jossa pitoisuus oli pienempi, ja 20 potilaalla (64, 5%) ihon sisään tehdyllä testillä, jossa pitoisuus oli suurempi. Potilaiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Syyllinen lääke oli AMX 24 koehenkilöllä (77,4%). Urtikaria, johon liittyi tai ei liittynyt angioedeemaa, oli yleisin kliininen oire, joka esiintyi 29 potilaalla (93, 5%) 1 tunnin kuluessa rikkoneen lääkkeen ottamisesta. Potilaiden ikäjakauma oli laaja, vaihdellen 9 kuukaudesta 72 vuoteen.

kuudellatoista potilaalla (51, 6%) AMX-komponentin ST-arvo oli positiivinen. Kahdeksan potilasta (25, 8%), joilla kaikilla oli ollut AMX-allergiaa, reagoi vain AMX-komponenttiin (fig. 1). Lisäksi vain 14 potilaalla (45, 1%), 13 potilaalla oli AMX ja 1 potilaalla AMX-C-allergia, oli positiivinen reaktio PPL: ään, kun taas suurimmalla osalla potilaista (54, 9%) oli positiivinen reaktio yhteen tai useampaan muuhun taustatekijään kuin PPL: ään (kuva. 1). Vain 2 potilasta (6, 5%), 1 AMX-allergiasta ja 1 AMX-C-allergiasta, sai positiivisen reaktion g-penisilliinille.kahdella 7: stä AMX-C-allergisesta potilaasta ST-reaktio oli positiivinen vain AMX-C: lle, 3 potilaalla AMX-ja AMX-C: lle, 1 potilaalla oli positiivinen reaktio AMX-C: lle ja G-penisilliinille ja 1 potilaalla oli positiivinen reaktio vain PPL: lle.

vaikka potilaat, joilla AMX-komponentti oli aiheuttanut negatiivisen reaktion, olivat yleensä nuorempia kuin potilaat, joilla oli positiivinen reaktio, tämä ero ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä (15, 4 ± 17, 1 ja 24, 6 ± 27 vuotta; p = 0, 2). Demografisissa tai kliinisissä tiedoissa ei havaittu eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli AMX-positiivinen ST-reaktio tai ei, mukaan lukien allergisen reaktion ja testin välinen aika (taulukko 1).

haittavaikutuksia ei todettu lukuun ottamatta 15-vuotiasta potilasta, jonka ST oli positiivinen ainoastaan AMX: lle. Hänelle kehittyi systeeminen kutina, johon liittyi muutamia urtikariamuutoksia välittömästi ST: n jälkeen, kun suurempi pitoisuus ST: n jälkeen, kun pienempi pitoisuus oli ollut negatiivinen. Lihaksensisäinen epinefriini ja suun kautta otettava antihistamiini poistivat kaikki oireet muutamassa minuutissa.

Keskustelu

70 vuoden aikana on edelleen kiistanalaista, mikä on optimaalinen protokolla, jolla voidaan turvallisesti arvioida niiden henkilöiden suuri määrä, joilla on ollut vahvistamaton penisilliiniallergia aktiiviseksi, kliinisesti merkittäväksi, IgE-välitteiseksi penisilliiniallergiaksi. Tarkasteltavana olevaa oraalista AMX-haastetta pidetään kultakantatestinä . Ihotestit tehdään lähinnä minimoida määrä vakavia suun haaste reaktioita, mutta silti ei ylidiagnosoida penisilliini allergia. Aiemmin uskottiin, että suuri osa potilaista, joilla on välitön allergia penisilliinille, reagoi penisilliinin pääkomponenttiin (ppl) ST: ssä . Pieni osa näistä potilaista reagoi muihin penisilliinin metaboliitteihin, jotka määriteltiin vähäisiksi taustatekijöiksi. Vuosien aikana tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että PPL: n yhdistäminen vähäisiin taustatekijöihin on tarkoituksenmukaista arvioitaessa potilaita, joilla epäillään olevan välitöntä BLL-allergiaa . Viimeaikaiset tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että siirtyminen klassisen bentsyylipenisilliiniantibiootin käytöstä uusiin puolisynteettisiin penisilliineihin, erityisesti AMX: ään ja AMX-C: hen, ei ole tehnyt PPL: stä enää kaikkein merkityksellisintä penisilliiniallergian arvioinnissa . Kertyvä näyttö viittaa siihen, että erityinen selektiivinen reaktio AMX: n ja AMX-C: n sivuketjuihin on tärkeämpi immunologinen mekanismi kuin ristireaktiivisuus yhteiseen BL-rakenteeseen . Semisynteettisten penisilliinien, kuten AMX: n tai AMX-C: n, käyttäminen testattaessa potilaita, joilla epäillään olevan allergiaa BL: lle, on tullut yleiseksi käytännöksi useissa keskuksissa, erityisesti Euroopassa . Kuitenkin jotkut keskukset, erityisesti Yhdysvalloissa, suosittelevat edelleen PPL: n käyttöä ilman puolisynteettisiä penisilliinejä .

tässä tutkimuksessa kohdistimme erityisesti hyvin pieneen alaryhmään henkilöitä, joilla on ollut positiivinen penisilliiniallergia puolisynteettisille penisilliineille, AMX: lle ja AMX-C: lle, ja positiivinen penisilliiniallergia. ensinnäkin havaitsimme, että yli puolet potilaista, joilla oli välittömiä yliherkkyysreaktioita BL: lle, ilmoitti jommankumman näistä kahdesta antibiootista syylliseksi lääkkeeksi. Lisäksi yli puolella potilaistamme oli positiivinen reaktio AMX-komponenttiin, ja noin 26 prosentilla potilaista oli selektiivinen positiivinen ST-tulos vain tälle komponentille. Tämä havainto on yhdenmukainen aiempien julkaisujen tulosten kanssa . Lisäksi alle puolella potilaista oli hoitovaste pääasialliselle ppl-tekijälle. Macy ehdotti äskettäin, että vain PPL: n käyttö g-penisilliinin determinantin kanssa olisi johtanut vääriin negatiivisiin ST-tuloksiin yli puolella potilaistamme (54 , 9%). Vaikka emme tiedäkään näiden positiivisten AMX-tai AMX-C-ST-tulosten kliinistä merkitystä, koska näille potilaille ei tehty suun kautta annettavaa altistusta, väärä negatiivinen ST saattaa silti vaarantaa potilaan anafylaktisen, hengenvaarallisen reaktion OCT: n jälkeen .

erityisesti AMX-C-allergisten potilaiden määrä oli melko pieni. Kuitenkin vain 2 potilasta 7: stä (28, 5%) reagoi johonkin klassiseen taustatekijään, kun taas useimmat näistä potilaista reagoivat vain joko joko AMX: ään tai sekä AMX-C: hen. Jälleen kerran AMX: n tai AMX-C: n käyttämättä jättäminen tämän alapopulaation testauksen yhteydessä olisi johtanut väärään negatiiviseen tulokseen 5 potilaalla 7: stä (71, 5%).

on esitetty, että penisilliiniallergisten potilaiden kliininen vaste pääaineisiin eroaa vähäisempiin taustatekijöihin verrattuna. Koehenkilöt, joilla on positiivinen ST pääasialliselle determinantille, kärsivät yleensä urtikariaihottumasta BL-altistuksen jälkeen, kun taas koehenkilöillä, joilla on positiivinen ST pienille determinanteille, on raportoitu useammin anafylaktinen sokki BL-altistuksen jälkeen . Pääasiallisen determinantin arveltiin liittyvän IgG: tä estävien vasta-aineiden kehittymiseen bentsyylipenisilliinille, mikä estää systeemisen reaktion kehittymisen . Tutkimuksessamme ei havaittu merkittävää epidemiologista tai kliinistä eroa positiivisen tai negatiivisen AMX ST-reaktion saaneiden potilaiden välillä. Tämä johtuu mahdollisesti pienestä otoskoosta ja suuresta urtikarian prosentuaalisesta osuudesta kliinisenä merkkinä koehenkilöillämme.

ST: n ja AMX-C: n aiheuttamia haittavaikutuksia ovat useimmiten urtikariaihottuma, mutta harvinaisissa tapauksissa on myös kuvattu anafylaktista sokkia . ST: n jälkeen raportoidut haittavaikutukset vaihtelevat 5-11%: ssa tapauksista tutkimuksesta riippuen . Tässä tutkimuksessa vain yhdelle potilaalle (3, 2%), jonka ST oli positiivinen vain AMX: lle, kehittyi lievä urtikariaihottuma, joka hävisi heti hoidon jälkeen.

tällä tutkimuksella on vain vähän rajoituksia. Ensimmäinen on potilaiden pieni määrä. Havaintomme ovat kuitenkin yhdenmukaisia muiden havaintojen kanssa . Toiseksi emme suorittaneet OCT: tä, joka on kultakanta välittömän allergiadiagnoosin vahvistamiseksi turvallisuuden ja eettisten syiden vuoksi. Tämä on kliinisten ohjeiden ja yleisen käytännön mukaista . Suun kautta otettavien positiivisten haasteiden aiheuttamaa mahdollista sairastuvuuden vähenemistä on edelleen verrattava tunnettuun sairastuvuuteen, joka liittyy virheelliseen penisilliiniallergian nimitykseen.

kolmanneksi emme käyttäneet klavulaanihappopakettia (Diater), joka on ensisijainen tekijä klavulaanihappoallergian arvioinnissa, koska se ei ollut käytössämme tutkimuksen tekohetkellä. Ihotestissä käytettävän AMX-C: n pitoisuus on rajoitettu 20 mg/ml suurempien pitoisuuksien mahdollisen ärsyttävän vaikutuksen vuoksi, mikä vähentää testin herkkyyttä .

tämän tutkimuksen johtopäätöksenä voidaan todeta, että STs: n käyttö AMX-ja AMX-C-taustatekijöiden kanssa on pakollista potilailla, joilla on todettu välitön allerginen reaktio näille lääkkeille. Koska nämä ovat tällä hetkellä yleisesti käytettyjä penisilliinejä, niiden sisällyttämättä jättäminen penisilliinin ihotestejä tehtäessä voi vaarantaa potilaat, joilla on välittömiä reaktioita BLL: ään, jos he altistuvat perusteettomalle OCT: lle, joka perustuu vääriin negatiivisiin ST: iin, josta puuttuvat nämä komponentit.

kirjoittaja yhteystiedot

artikkeli / julkaisutiedot

Copyright / Drug dose / Disclaimer

Copyright: Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän julkaisun osaa ei saa kääntää muille kielille, jäljentää tai käyttää missään muodossa tai millään sähköisellä tai mekaanisella tavalla, mukaan lukien valokopiointi, tallennus, mikrokopiointi tai mikään Tietojen tallennus-ja hakujärjestelmä ilman julkaisijan kirjallista lupaa.
huumeiden annostus: tekijät ja julkaisija ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkkeiden valinta ja annostus ovat julkaisuhetkellä voimassa olevien suositusten ja käytäntöjen mukaisia. Meneillään olevan tutkimuksen, hallituksen säännösten muutosten sekä lääkehoidosta ja lääkereaktioista kertovan jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset käyttöaiheiden ja annostuksen muutokset sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää, kun suositeltu aine on uusi ja / tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: tämän julkaisun sisältämät lausunnot, lausunnot ja tiedot ovat ainoastaan yksittäisten kirjoittajien ja avustajien lausuntoja, eivät kustantajien ja julkaisijan(julkaisijoiden) lausuntoja. Mainosten tai/tai tuoteviitteiden esiintyminen julkaisussa ei takaa, vahvista tai hyväksy mainostettuja tuotteita tai palveluita tai niiden tehokkuutta, laatua tai turvallisuutta. Julkaisija ja toimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilöihin tai omaisuuteen kohdistuvasta vahingosta, joka johtuu ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista, joihin sisällössä tai mainoksissa viitataan.