Cholestin™ for the Treatment of hyperkolesterolemia

April 1999; Volume 2: 37-41

By Dónal P. O ‘ Mathúna, PhD

Reducing saturated and trans fat intake and increasing aerobic just eivät riitä—puhumattakaan mahdollista—kaikille. Lääkehoito fibraatteilla tai sappihappoja sitovilla aineilla ei ole niin tehokasta eikä niin turvallista kuin lääkärit olivat toivoneet.

sitten koitti statiinikausi. On osoitettu säätelevän kolesterolitasoja asianmukaisesti, 1 Monet uskovat, että suurin ongelma statiinihoidossa, kuten muissakin ennaltaehkäisevissä lähestymistavoissa, on sen alikäyttö.2 osa tätä kysymystä on taloudellinen. Lovastatiinihoito maksaa annoksesta riippuen 63-228 dollaria kuukaudessa.3 Kiinassa statiinien kohtuuttomat kustannukset ja rajoitettu saatavuus johtivat luonnollisen statiinivaihtoehdon etsimiseen perinteisten kiinalaisten lääkkeiden joukosta.4 haku tuotti sen, mitä nyt markkinoidaan Yhdysvalloissa nimellä Cholestin™.

historia ja tuotanto

Kolestiinia valmistetaan fermentoimalla riisiä erityisellä hiivakannalla nimeltä Monascus purpureus, Went.5 Sitä kutsutaan punaiseksi hiivariisiksi, ja sitä on käytetty vuosisatojen ajan Kiinassa punaisen riisiviinin valmistukseen, ruoan säilyttämiseen, maun parantamiseen ja lääketieteelliseen toimintaan. Ming-dynastian (1368-1644) kirjallisissa asiakirjoissa todetaan, että sen uskottiin parantavan verenkiertoa ja vähentävän hyytymistä.5 kuivattua punaista hiivariisiä joko jauhetaan ja kutsutaan Zhitaiksi tai uutetaan alkoholilla ja kutsutaan Xuezhikangiksi.

Punahiivariisiä valmistaa Kiinassa Pharmanex, Inc. joka pakkaa riisin gelatiinikapseleihin. Pharmanex myy Kolestiinia ravintolisänä,jota FDA vastustaa väittäen sen olevan lääke.

Viranomaistilanne

liittovaltion tuomioistuimet ovat alustavasti julistaneet Kolestiinin ravintolisäksi eikä lääkkeeksi.

vaikutusmekanismi

Kolestiinissa käytetty punahiivariisi sisältää useita 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A (HMG-CoA) – reduktaasin estäjiä. HMG-CoA-reduktaasi katalysoi oleellista vaihetta kolesterolin biosynteesissä. HMG-CoA-reduktaasin esto vähentää kolesterolin tuotantoa maksassa. Farmaseuttiset statiinit ovat tietenkin myös HMG-CoA-reduktaasin estäjiä. Niiden kemialliset rakenteet ovat hyvin samankaltaisia, vaihtelevat vain kolmessa paikassa. (KS. Kuva 1.)

Monascus purpureus – bakteerin monista kannoista vain kolme tuottaa HMG-CoA: n estäjiä, kun ne käyvät valvotuissa olosuhteissa.5 Kolestiini sisältää yhdeksän HMG-CoA-reduktaasin estäjää, joista monakoliini K (tai mevinoliini tai lovastatiini) on runsain.6 Merck & Co., Inc. markkinoi lovastatiinia puhdistetussa kiteisessä muodossa nimellä Mevacor®.7

eläin – ja kliiniset tutkimukset

hakuja Medliinistä, kansainvälisistä farmaseuttisista abstrakteista ja toksiinista (käyttäen termejä “Kolestiini”, “punahiivariisi”, “Monascus purpureus”, “Zhitai” ja “Xuezhikang”) paljasti kolme tutkimusta.4,8,9 kaneilla ja viiriäisillä tehty kiinalainen tutkimus osoitti, että Xuezhikang alensi merkittävästi kolesterolitasoja.8,10 Heber raportoi tutkineensa kahdeksaa kontrolloitua tutkimusta ja yhdeksää kontrolloimatonta tutkimusta kiinalaisissa lääketieteellisissä lehdissä. Näissä tutkimuksissa kahdeksan viikkoa joko Zhitai tai Xuezhikang johti kokonaiskolesterolin 11,2-32,2 prosentin laskuun.Taulukossa 1 on yhteenveto saatavilla olevista tutkimuksista.

yksi kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus julkaistiin käyttäen Zhitai-kapseleita, jotka muistuttavat eniten Kolestiinia.11 152 tutkittavaa jaettiin satunnaisesti kolmeen ryhmään (90 miestä, 62 naista; keski-ikä, 55 vuotta). Yksi 51 koehenkilön ryhmä sai lumelääkettä, kun taas kahden muun ryhmän 101 koehenkilöä sai viisi Zhitai-kapselia päivittäin kahden kuukauden ajan. Keskimääräinen kokonaiskolesterolipitoisuus hoitoryhmässä laski 19, 2%, LDL-kolesteroli laski 27, 4%, triglyseridit laskivat 36, 1% ja HDL-kolesteroli nousi 16, 7% (Kaikki P < 0, 01). Seerumin lipidit eivät muuttuneet merkitsevästi plaseboryhmässä.

eräästä kliinisestä tutkimuksesta, jossa käytettiin punahiivariisin alkoholiuutetta Xuezhikangia, raportoitiin sekä kiinalaisessa julkaisussa12 että uudemmassa amerikkalaisessa julkaisussa.4 molemmat raportoivat samasta satunnaistetusta, yksisokkeisesta tutkimuksesta, mutta eroavat kunkin analysoidun lipidityypin osalta raportoitujen näytteiden määrästä. Ristiriitaisuudet johtuivat siitä, että tiedot analysoitiin uudelleen länsimaisten standardien mukaisesti.13

tutkittavat saivat joko 0, 6 g Xuezhikangia kahdesti vuorokaudessa tai Jiaogulania, joka on toinen kiinalainen kasvirohdosvalmiste, jolla on raportoitu olevan antihyperlipidemisiä ominaisuuksia. HMG-CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuksia ei raportoitu, vaikka muualla 1 g Xuezhikang-valmisteen on raportoitu sisältävän 20 mg lovastatiinia.10 hoitoryhmässä oli 324 henkilöä ja kontrolliryhmässä 122 henkilöä (yhteensä 261 miestä, 185 naista; keski-ikä, 56 vuotta).4, 12

Kiinalaisjulkaisu raportoi, että keskimääräinen kokonaiskolesteroli laski 23%, LDL-kolesteroli laski 28, 5%, triglyseridit laskivat 36, 5% ja HDL-kolesteroli nousi 19, 6% (P < 0, 001).12 Amerikkalaisjulkaisu raportoi kokonaiskolesterolin laskusta 22, 7%, LDL-kolesterolin laskusta 30, 9%, triglyseridien laskusta 34, 1% ja HDL-kolesterolin 19, 9% noususta (P < 0, 001).4 myös jiaogulania saaneiden lipidipitoisuudet muuttuivat merkittävästi, mutta pienemmässä määrin kuin Xuezhikangilla.

ensimmäinen pharmanexin Kolestiinilla tehty kliininen tutkimus raportoitiin äskettäin.6 88 potilasta satunnaistettiin saamaan joko neljä 600 mg: n Kolestiinikapselia päivässä tai lumelääkettä. Kaikki koehenkilöt noudattivat American Heart Associationin Step I-dieettiä. Ilman keskeyttäneitä 42 sai hoidon päätökseen ja 41 kontrollin (46 miestä, 37 naista; keski-ikä, 62 vuotta). Veren lipidianalyysi tehtiin kahdeksan ja 12 viikon kuluttua, ja muutoksista tehtiin yhteenveto tässä vastaavasti.

hoidon aikana kokonaiskolesteroli laski 16, 8% 8 viikon kuluttua ja 16, 0% 12 viikon kuluttua (P < 0, 05); LDL-kolesteroli laski 21, 4% (8 viikkoa) ja 22, 0% (12 viikkoa) (P < 0, 001); triglyseridit laskivat 11, 3% (8 viikkoa; P = 0, 05) ja 6, 8% (12 viikkoa; ei enää merkitsevää); HDL-kolesteroli pysyi muuttumattomana koko ajan, kuten kaikki lumeryhmän arvot.

haittavaikutukset

kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu merkittäviä haittavaikutuksia, mutta pienellä joukolla oli ruoansulatusvaivoja. Valmistajan kirjallisuudessa suositellaan Cholestinin ottamista ruoan kanssa näiden vaikutusten minimoimiseksi.14 raskaana olevat tai imettävät naiset, raskautta suunnittelevat naiset tai alle 20-vuotiaat eivät saa käyttää Cholestinia. Valmistaja neuvoo myös, että kolestiinia eivät saa ihmiset, joilla on maksasairaus tai jotka ovat vaarassa sairastua maksasairauteen, jotka käyttävät enemmän kuin kaksi alkoholijuomaa päivittäin, kukaan, jolla on vakava infektio, sairaus tai fyysinen häiriö, tai kukaan, jolle on tehty elinsiirto tai äskettäin tehty suuri leikkaus.14 varoituksille ei ole esitetty perusteita.

puhdistetun lovastatiinin on todettu aiheuttavan maksavaurioita, lihassärkyä, heikkoutta ja munuaistoksisuutta 1-2%: lla potilaista.14 lovastatiinia käyttävälle tulee käydä säännöllisesti maksatutkimuksissa. Statiineja ei suositella hedelmällisessä iässä oleville naisille sikiövaurioiden pelossa, sillä sikiöiden kehittyminen vaatii kolesterolia ainutlaatuisilla tavoilla.

rotilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu haittavaikutuksia, kun Xuezhikangia annettiin kerta-annoksena 533 kertaa normaaliannokseen verrattuna tai neljän kuukauden aikana 33-tai 66-kertaisena normaaliin annokseen verrattuna.Monascus purpureus voi kuitenkin tuottaa sitriniiniä, joka on munuaistoksinen metaboliitti.9

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

kolestiinin yhteisvaikutuksia ei ole raportoitu. Greippimehu nostaa kuitenkin lovastatiinin ja sen aktiivisen metaboliitin, lovastatiinihapon, pitoisuudet seerumissa 15-kertaisiksi.Kolestiinin kuluttajille on kerrottava tästä yhteisvaikutuksesta.

formulaatio / annos

yksi gramma Kolestiinia sisältää 4 mg HMG-CoA-reduktaasin estäjiä: 2 mg lovastatiinina, 1 mg lovastatiinihappona ja 1 mg seitsemän muun statiinin seoksena. Suositeltu Kolestiiniannos on kaksi 600 mg: n kapselia kaksi kertaa vuorokaudessa. Tämä vastaa 7, 2 mg lovastatiinia ja 2, 4 mg muita statiineja. Noin 10 mg statiineilla Cholestin6: n LDL-kolesterolin 16%: n lasku vastaa 17%: n laskua, joka tavallisesti saavutetaan 10 mg: n puhdistetulla lovastatiinilla.

Conclusion

Kolestiinin kyky alentaa seerumin kolesterolipitoisuutta ilman haittavaikutuksia on osoitettu muutamassa kliinisessä tutkimuksessa. Koska sen vaikuttavat aineet ovat statiineja, saatavilla oleva laaja tutkimus lisää tukea Kolestiinin teholle. Neljän Kolestiinikapselin päivittäinen vastine on noin 10 mg lovastatiinia. Lisätutkimukset ovat perusteltuja sen selvittämiseksi, miksi Kolestiini ei muuttanut HDL-pitoisuuksia, mutta kiinalaiset tuotteet muuttivat. Pitkän aikavälin turvallisuutta on arvioitava.

suositus

lääkärin ja potilaan olisi hyvä hoitaa Kolestiinia lääkkeenä, ei lääkkeenä tai ravintolisänä. Kustannukset $20 – $30 kuukaudessa, Cholestin käyttö voisi auttaa hyperlipidemic potilaiden ymmärtää merkittäviä kustannussäästöjä. Jotkut potilaat voivat korvata Kolestiinin kalliimmilla tai kiusallisemmilla lääkkeillä; lääkärien tulisi olla valppaita tämän mahdollisuuden suhteen ja olla tietoisia siitä, että Kolestiinissa on samat varoitukset kuin statiineissa, erityisesti lovastatiinissa. Yleensä Kolestiinia ei tule yhdistää muihin kolesterolia vähentäviin lääkkeisiin. Vaikka Cholestin on standardoitu tuote, sen valmistuksessa ei ole liittovaltion standardeja, ja laadun arvioimiseksi tarvitaan tarkkaa punahiivariisivalmisteiden tarkastelua.

tohtori O ‘ Mathúna on bioetiikan ja kemian professori Mt. Carmel College of Nursing, Columbus.

1. Maanviljelijä JA. Aggressiivinen lipidihoito statiinikaudella. Prog Cardiovasc Dis 1998; 41: 71-94.

2. Smith SC Jr.need for a paradigm shift: the importance of risk factor reduction therapy in treating patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 1998; 82: 10t-13t.

3. Perreault s, et al. Hyperlipidemian hoito sepelvaltimotaudin primaariseen ehkäisyyn. Ovatko suuremmat lovastatiiniannokset kustannustehokkaita? Arch Intern Med 1998;158: 375-381.

4. Wang J, et al. Monikeskustutkimus perinteisen kiinalaisen lääketieteen Monascus purpureus (punainen hiiva)-riisivalmisteen seerumin lipidejä alentavista vaikutuksista. Curr Ther Res 1997;58: 964-978.

5. Heber D. luontaistuotteet terveen sydämen. Garden City Park, NY: Avery; 1998.

6. Heber D, et al. Kolesterolia alentavia vaikutuksia patentoitu Kiinalainen red-hiiva-riisi ravintolisä. Am J Clin Nutr 1999; 69: 231-236.

7. Havel RJ. Ravintolisä vai lääke? Cholestinin tapaus. Am J Clin Nutr 1999; 69:175-176.

8. Li C, et al. Monascus purpureus-fermentoitu riisi (punainen hiiva riisi): luonnollinen elintarvike, joka alentaa veren kolesterolia hyperkolesterolemian eläinmalleissa. Nutr Res 1998;18: 71-81.

9. Blanc PJ, et al. Monascidiini A: n kuvaus monascuksesta sitriniiniksi. Int J Food Microbiol 1995; 27: 201-213.

10. Zhu Y, et al. Xuezhikangin vaikutukset kanien ja viiriäisten veren lipideihin ja lipoproteiinipitoisuuksiin hyperlipidemialla. Chin J Pharmacol 1995; 30: 4-8.

11. Zhiwei s, et al. Prospektiivinen tutkimus Zhitai-kapselilla primaarisen hyperlipidemian hoidossa. Natl Med J China 1996; 76: 156-157.

12. Wang J, et al. Monascus purpureus-uutteen (punainen hiiva) kliininen tutkimus hyperlipidemian hoidossa. Chin J Exp Ther Prep Chin Med 1995; 12: 1-5.

13. Keskustelussa tohtori Michael Changin kanssa, Pharmanex, Inc. Helmikuuta 1999).

14. Lääkärin Vastaanotto. Montvale, NJ: Medical Economics Company; 1998.

15. Li C, et al. Xuezhikangin toksisuustutkimus. Bull Chin Pharmacol Soc 1995;12: 3.

16. Kantola T, ym. Greippimehu nostaa huomattavasti lovastatiinin ja lovastatiinihapon pitoisuuksia seerumissa. Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 397-402.

17. Havel RJ, et al. Lovastatiini (Mevinolin) heterotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian hoidossa: monikeskustutkimus. Ann Intern Med 1987;107: 609-615.