Choriocapillaris Loss in Advanced Age-Related Macular Degeneration
Abstract
tämän katsauksen tarkoituksena on tiivistää tämänhetkistä tietoa choriocapillaris loss in advanced age macular degeneration (AMD). Useat eläinmalleilla ja ihmissilmillä tehdyt histopatologiset tutkimukset olivat osoittaneet, että choriocapillariksen tiheys pienenee iän myötä. Choriocapillaris lossin rooli on kuitenkin vielä epäselvä AMD: ssä ja sen kehittyneissä muodoissa, joko suonikalvon uusvascularisaatiossa (CNV) tai maantieteellisessä atrofiassa (GA). Jotkut kirjoittajat ovat olettaneet, että choriocapillaris menetys voisi edeltää avointa verkkokalvon pigmenttiepiteelin surkastumista. Toiset ovat olettaneet, että komplementtikompleksien laskeutuminen koriokapillariksen päälle ja sen ympärille voisi liittyä varhaisessa AMD: ssä havaittuun kudoshäviöön. Kuvantamistapojen, kuten optisen koherenssitomografian angiografian (OCTA), kehittyminen on johtanut siihen, että AMD: n taustalla olevia fysiologisia mekanismeja ymmärretään paremmin. Okta osoitti tähänastisten histopatologisten tutkimusten mukaisesti koriokapillariksen surkastumista fotoreseptoreiden alla ja ulkopuolella sekä RPE: n häviämistä. OCTA-teknologian kehitys viittaa siihen, että CNV näyttää olevan peräisin alueilta, joilla on vakavia choriocapillaris-muutoksia. GA: n ja CNV: n kehityksen ja etenemisen ymmärtämisessä on edistytty merkittävästi. In vivo choriocapillaris-valmisteen tutkimus okta: lla voi johtaa uusiin tietoihin, jotka liittyvät AMD: n perussairausmekanismeihin.
1. Johdanto
koriokapillariksen tärkein biologinen tehtävä on toimittaa happea ja metaboliitteja RPE: hen ja neurosensorin ulompaan verkkokalvoon, mikä on ainoa reitti verkkokalvon metaboliseen vaihtoon foveaalisella avaskulaarisella vyöhykkeellä. Tämä reitti vastaa myös neurosensorisen verkkokalvon jätteiden poistamisesta ja kierrättämisestä .
vanheneminen on monimutkainen monitekijäinen prosessi, joka johtaa verkkokalvon pigmenttiepiteelin (RPE), Bruchin kalvon ja choriocapillariksen ultrarakenteellisiin muutoksiin . Elektronimikroskopia on osoittanut, että ikääntyneen ihmisen Bruchin kalvolla on poikkeavuuksia, jotka vastaavat sitä, mitä havaittiin ihmisen systeemistä verisuonten vanhenemista ja ateroskleroosia kuvaavissa ja kokeellisissa tutkimuksissa . Koriocapillariksen normaaleja vanhenemismuutoksia on kuvattu kokeellisissa hiirimalleissa sekä ihmissilmissä, mm. endoteelisolujen ultrarakenteellisia vaurioita ja koriocapillariksen surkastumista . Mielenkiintoista on, että munuaisen glomerulus on RPE-Bruchin kalvokompleksin vertailuelin, koska niillä on yhteiset biologiset toiminnot suodatuksessa ja niiden kellarikalvojen molekulaariset yhtäläisyydet. Osa näistä silmän vanhenemismuutoksista on verrattavissa munuaistiehyeen epiteelisolumuutoksiin, jotka liittyvät akuuttiin interstitiaaliseen nefriittiin ja akuuttiin tubulusnekroosiin . Ramrattan ja kollegat osoittivat morfometrinen tutkimus 95 unpaired normaali ihmisen ikääntyminen silmät, että tiheys choriocapillaris vähenee iän myötä . Choriocapillaris endoteelisolun fenestraatiohäviöitä havaittiin myös suurten ulompien kollageenikerrosten vieressä, mutta ei yksittäisillä choriocapillaris kellarikalvon muutoksilla, jotka voivat olla merkki sytotoksisesta vammasta ihmisen ikääntyvissä silmissä, joilla on ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma .
2. Choriocapillaris in GA
Advanced nonexudative age-related macular degeneration (AMD) is charactered by drusen, pigmentary changes, and evently loss of photoreceptors, RPE, and choriocapillaris in a different geographic atrofy (GA) leesio. Vaikka AMD: n ja GA: n kehittymiseen ja etenemiseen liittyvien riskitekijöiden ymmärtämisessä on edistytty merkittävästi, choriocapillaris-häviön merkitys on vielä epäselvä. Vaikka RPE menetys on tunnusmerkki GA vaurioita, jotkut kirjoittajat ovat äskettäin oletettu, että photoreceptor menetys tai choriocapillaris menetys saattaa edeltää avointa RPE surkastumista .
laajat kokeelliset ja geneettiset todisteet viittaavat vaihtoehtoisen komplementtireitin merkittävään rooliin AMD: n ja GA: n kehityksessä . On arveltu, että komplementtireitin kompleksien laskeutuminen koriocapillariksen päälle ja sen ympärille voisi liittyä varhaisesta AMD: stä lähtien havaittuun koriocapillaris-häviöön, joka korreloi drusenin runsauden ja koon kanssa . Mullins ja kollegat tutkivat, esiintyivätkö sellaisten luovuttajien silmät, joilla oli komplementtigeenin polymorfismiin liittyvä korkean riskin genotyyppi, choroidissa olevan membrane attack complex (MAC)-kompleksin muuttuneita tasoja verrattuna silmiin, joilla oli matalan riskin genotyyppi. Nämä kirjoittajat osoittivat, että korkean riskin genotyypin omaavien luovuttajien silmillä oli 69% korkeampi Mac-taso kuin matalan riskin kontrolleilla, riippumatta AMD: n kliinisistä oireista. Niiden tulokset osoittavat, että korkean riskin komplementtiin liittyvät genotyypit saattavat vaikuttaa AMD: n riskiin lisäämällä mac: n laskeumaa ikääntyvän choriocapillariksen ympärille .
tämä sama ryhmä arvioi Macin runsautta normaaleissa ikääntyvissä silmissä, varhaisessa AMD: ssä ja kehittyneissä AMD: n luovuttajasilmissä. Nämä kirjoittajat havaitsivat, että näytteitä niistä, joilla oli AMD oli vaihteleva, mutta huomattavasti korkeampi Mac kuin joko ikä sovitettu verrokkisilmät tai nuoremmat silmät. Mac-immunofluoresenssia käyttäen he havaitsivat, että varhaista AMD: tä sairastavissa silmissä pieni kova drusen oli lähes poikkeuksetta merkitty anti-MAC-vasta-aineella. Toisin kuin nuoremmilla silmillä ja ikääntyneillä verrokkisilmillä, Mac-reaktiivisen verkkotunnuksen laajennus ulottui usein ulompaan suonikalvoon. Ikääntyvässä makulassa MAC oli pääasiassa lokalisoitunut Bruchin kalvon ulkoreunalle ja choriocapillarisia ympäröivälle solunulkoiselle alueelle. Silmissä GA, MAC oli läsnä choriocapillaris ulkopuolella alueilla RPE ja photoreceptor menetys kuvio samanlainen kuin nähty varhaisessa AMD, vaikka reaktiivisuus ulompi aluksen seinät oli huomattavampi silmissä GA. Laajan atrofian alueilla immunoreaktiivisuuden voimakkuus choriocapillaris / Bruchin kalvorajapinnassa oli pienempi kuin muualla, vaikka kohtalaisen anti-MAC-merkinnän havaittiin säilyvän silloinkin, kun RPE, photoreceptor ja choriocapillaris hävisivät kokonaan .
Chirco ja kollegat tutkivat Macin runsautta useissa ihmiskudoksissa ja pyrkivät ymmärtämään paremmin Macin kertymistä suonikalvoon ja muihin ikääntyviin kudoksiin. He päättelivät, että selektiivinen Macin kertyminen choriocapillaris-bakteeriin on uskottava selitys sille, että korkean riskin genotyypeille kehittyy AMD eikä joukko silmän ulkopuolisia sairauksia. Suonikalvo näyttää olevan “kuuma piste” Mac deposition .
Zeng ja kollegat kuvailevat komplementtialtistuksen vaikutuksia suonikalvon endoteelisoluihin järjestelmässä, joka mallintaa joitakin AMD: n piirteitä. Niiden tulokset osoittavat, että kun choriocapillaris altistetaan MAC: lle, suonikalvon endoteelisolut ovat herkkiä komplementtivälitteiselle sytolyysille konsentraatio-ja annosriippuvaisesti .
Seddon ja kollegat arvelivat histopatologisen tutkimuksen perusteella, että RPE: n atrofia saattaa edeltää choriocapillariksen häviämistä GA: ssa. He kuitenkin havaitsivat myös, että choriocapillaris hävisi, kun harvojen silmien RPE surkastui varhaisen AMD: n yhteydessä .
3. Okta documenting Choriocapillaris in GA
Optical coherence tomography (octa) on keskeinen kuvantamistapa korioretinaalisten sairauksien arvioinnissa ja hallinnassa, mikä mahdollistaa anatomian ei-invasiivisen optisen rekonstruktion selkäheijastuneeseen valoon perustuen. Huolimatta OCT: n kyvystä kuvata in vivo rakenteita, joiden resoluutio lähestyy histologista osiota, se on pohjimmiltaan rajoitettu silmänpohjan mikrovaskulatuurin yksityiskohtaisessa dokumentaatiossa .
korioretinaalisen verisuoniston visualisoimiseksi ilman suonensisäistä väriainetta on kehitetty useita OCT-pohjaisia angiografiatekniikoita mikroverenkierron kolmiulotteiseen verisuonikartoitukseen . OCT angiografia (OCTA) on uusi kuvantamistapa, joka käyttää liikerajoituskuvausta korkean resoluution tiheään volumetriseen aineistoon, joka tuottaa angiografisia kuvia noninvasively. OCTA laskee decorrelation signaali, joka perustuu ero backscattered OCT signaalin intensiteetti tai amplitudi välillä peräkkäinen OCT skannaa otettu täsmälleen samassa paikassa, jotta voidaan luoda verenkiertoa kartta . OCTA vaatii suurempia kuvannusnopeuksia kuin rakenteellinen octa, koska se saa toistuvia B-skannauksia jokaisesta verkkokalvon sijainnista. Lisäksi, kehittyneitä algoritmeja tarvitaan myös hallita kuva artefakteja, varmistaa, että tuloksena okta kuvat edustavat tiukasti verisolujen liikettä chorioretinal verisuonia .
OCTA: n dynaaminen alue on rajoitettu kaupallisesti saatavilla olevissa laitteissa, joten on hitain havaittavissa oleva virtaus ja nopein erotettavissa oleva virtaus. Hitaimman havaittavan virtauksen alapuolella virtaava veri tuottaa decorrelation-signaaleja, joita ei voida erottaa järjestelmän kohinasta ja jotka ovat siten huomaamattomia tällä hetkellä käytettävissä olevalla tekniikalla. Veri virtaa nopeammin kuin nopein erotettavissa virtaus tuottaa samanlaisia decrelation ja ovat siksi erotettavissa toisistaan .
nykyisistä rajoituksista huolimatta OCTA tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden choriocapillariksen in vivo-arviointiin. Aikaisempien histopatologisten tutkimusten mukaisesti okta, jossa käytettiin pyyhkäisylähdetekniikkaa, osoitti koriokapillariksen atrofiaa fotoreseptorin alueen alla ja RPE: n häviämistä . Joissakin tapauksissa havaittiin choriocapillaris – muutoksia okta: ssa ja histopatologiassa, jotka liittyivät heikentyneeseen virtaukseen ja keskeyttämiseen, jotka ulottuivat GA: n reunojen ulkopuolelle tai GA: n erillisten alueiden väliin . Muissa tapauksissa, kuitenkin, choriocapillaris muutoksia OCTA olivat törkeästi linjassa rajojen GA leesion silmänpohjan kuvantaminen .
Choi ja kollegat käyttivät ultrahigh-speed sweeped-source OCTA ja variable interscan time analysis (VISTA) – algoritmia arvioidakseen CHORIOCAPILLARIS-muutoksia GA-potilailla. Vaikka Vistalla on kyky siirtää havaittavien virtausnopeuksien vaihteluväliä alaspäin, nämä kirjoittajat korostivat silti joitakin haasteita okta-kuvien tulkinnassa. Alhainen decrelation signaali voidaan havaita, koska täydellinen puuttuminen virtaus ja verisuonitus, toissijainen totta verisuonten atrofiaa. Kuitenkin, alhainen decrelation signaali voidaan myös havaita, koska hidas veren virtaus, mutta ehjä verisuonitus, toissijainen virtauksen heikkeneminen vain. Yhdessä atrofia ja virtauksen heikkeneminen edustavat erilaisia choriocapillaris-muunnoksia. Tässä samassa tutkimuksessa OKTAA ja Vistaa käytettiin choriocapillaris-virtausmuutosten tutkimiseen GA: n marginaalien ulkopuolella (Kuva 1); OCTA: ta käytettiin myös suonikalvon uuvaskularisaation (CNV) tunnistamiseen kahdessa tapauksessa, joita ei ole diagnosoitu muilla kuvantamistavoilla .
(a)
(b))
(c)
(d)
(e))
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
4. Choriocapillaris in Neovaskulaarinen AMD
koskien choriocapillariksen roolia neovaskulaarisessa AMD: ssä McLeod ja kollegat analysoivat kolme kuoleman jälkeistä silmää, jotka korreloivat silmän sairaushistorian ja demografisten tietojen kanssa ja vertasivat niitä kontrollisilmiin. Choriocapillariksen RPE-peittoalueen ja verisuonen pinta-alan prosenttiosuus 1 mm: n ulkopuolella CNV: stä oli 95, 9% ± .8% ± 15, 9% ja 39, 6%. Choriocapillaris-verisuoniston pieneneminen näkyi selvästi submacular-alueen ulkopuolella ja eräässä tapauksessa se ulottui perifeerisesti 10 mm CNV: stä Päiväntasaajan suonikalvoon. Ikääntyneisiin verrokkisilmiin verrattuna VERISUONIPINTA-alan prosentuaalinen osuus CNV: n ulkopuolella 1 mm: n alueella pieneni merkittävästi, mikä kuvastaa yhteenliittyvien kapillaarisegmenttien häviämistä näillä alueilla. Ikääntyneiden VERROKKISILMIEN ja neovaskulaaristen AMD-silmien elinkykyisten hiussuonien välillä ei havaittu merkitsevää eroa 1 mm: n etäisyydellä CNV-alueesta . Biesemeier ja kollegat analysoivat myös kuoleman jälkeisiä silmiä neovaskulaarisella AMD: llä ja havaitsivat, että choriocapillaris vaikutti vakavasti. Heidän mielestään choriocapillariksen häviäminen neovaskulaarisessa AMD: ssä torjuu uusien verisuonten muodostumista ja kasvua . Vuonna 2016 Seddon ja kollegat spekuloivat, että alentuneesta verenkierrosta johtuva hypoksinen RPE saattaa säätää verisuonten endoteelikasvutekijän tuotantoa, joka tarjoaa ärsykettä neovaskulaariselle taudille . Dryjan mukaan nämä havainnot viittaavat siihen, että koriokapillaarien poikkeavuudet voivat edeltää Bruchin kalvon lävistämistä kuukausia tai vuosia .
5. OCTA dokumentoi Choriocapillaris Neovaskulaarisessa AMD
– tutkimuksessa Moult ja kollegat tutkivat CNV-leesioita ja niiden taustalla olevaa choriocapillaris-oireyhtymää neovaskulaarista AMD: tä sairastavilla potilailla käyttäen ultrahigh-speed sweeped-source OCTA: ta. He pystyivät visualisoimaan 17 silmästä 16: n, jossa on aktiivinen CNV, mikä vastaa 94 prosentin herkkyyttä CNV: n havaitsemiseen verrattuna tavalliseen fluoreseiinin angiografiaan. Kaikissa näissä 16 silmässä CNV näytti olevan peräisin alueilta, joissa on tapahtunut vakavia choriocapillaris-muutoksia. Nämä kirjoittajat havaitsivat myös, että 14: ssä näistä silmistä CNV-leesioita ympäröi vakava choriocapillaris-muutosalue (kuva 2) . Nämä havainnot vahvistavat sen, mitä McLeod ja kollegat löysivät tutkimuksessaan, jossa analysoitiin kuoleman jälkeisiä silmiä .
(a)
(b))
(c)
(d)
(e))
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
vuonna 2014 Jia ja kollegat analysoivat suonikalvon muutoksia AMD-silmissä OCTA: n avulla ja havaitsivat, että kaikissa tapauksissa syvä suonikalvo oli helpompi havaita kuin kontrollitapauksissa.; he arvelivat, että tämä voisi johtua AMD: hen liittyvästä choriocapillariksen menetyksestä. He havaitsivat myös choriocapillariksen puuttumisen joillakin CNV-leesioita ympäröivillä alueilla .
6. Johtopäätös
merkittävää edistystä on tapahtunut kehittyneen AMD: n, joko GA: n tai CNV: n, kehittymiseen ja etenemiseen liittyvien riskitekijöiden ymmärtämisessä. Kudosvaurioiden tarkka taustamekanismi on kuitenkin edelleen tuntematon, ja fotoreseptorien, RPE: n ja choriocapillariksen häviämisen tapahtumasarja on edelleen keskustelun aiheena. Myös Bruchin kalvon, verisuonten seinämien ja solunulkoisten kerrostumien patologiset muutokset on otettava huomioon. Tässä yhteydessä koriokapillaarien in vivo-tutkimus okta: lla voi johtaa uusiin tietoihin, jotka liittyvät AMD: n taustalla oleviin tautimekanismeihin, ja se voi selventää koriokapillaarien häviämisen roolia tässä näkökykyä uhkaavassa sairaudessa.
eturistiriidat
Eric M. Moultilla on immateriaalioikeuksia, jotka liittyvät muuttuvaan interscan-aika-analyysiin. Tri James G. Fujimotolla on tekijänpalkkioita Massachusetts Institute of Technologyn omistamista immateriaalioikeuksista, jotka on lisensoitu Carl Zeiss Meditecille ja Optovuelle, ja hänellä on optioita Optovuen kanssa. Nadia K. Waheed on Optovuen konsultti. Daniela Ferrara on Genentech Inc: n työntekijä., Stock / Stock Options, Roche.
kiitokset
Nadia K. Waheed sai tutkimustukea Carl Zeiss Mediteciltä, Topconilta ja Nidekiltä.
