CIRT

CHICAGO, IL—Low-dose metotreksate, epäspesifinen anti-inflammatorinen aine, jota käytetään nivelreuman ja muiden autoimmuunisairauksien hoitoon, ei kyennyt estämään sydän-ja verisuonitapahtumia potilailla, joilla oli aiemmin sydäninfarkti tai multivessel sepelvaltimotauti, kansallisen sydän -, keuhko-ja veri-instituutin (NHLBI) sponsoroiman tutkimuksen tulosten mukaan.

the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (Cirt), joka esiteltiin American Heart Association 2018 Scientific Sessions-tapahtumassa ja julkaistiin samanaikaisesti New England Journal of Medicine-lehdessä, todennäköisesti eliminoi metotreksaatin edullisena vaihtoehtona jäljellä olevan tulehdusriskin hoitoon potilailla, jotka saavat statiinihoitoa. Itse asiassa metotreksaatti ei vaikuttanut interleukiini-1β: n, interleukiini-6: n eikä C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuuksiin, jotka kaikki olivat tulehduksen merkkiaineita.

tulokset ovat ristiriidassa aiemmin julkaistun CANTOS-tutkimuksen kanssa, jonka mukaan hoito kanakinumabilla, täysin ihmisen monoklonaalisella vasta-aineella, joka erityisesti neutraloi interleukiini-1β: n, pienensi sydän-ja verisuonitapahtumien riskiä, kun se lisättiin optimaaliseen lääketieteelliseen hoitoon.

“kaksi koetta—CANTOS ja CIRT—suunniteltiin rinnakkain ja ajettiin rinnakkain”, molempia tutkimuksia johtanut MD (Brigham and Women ‘ s Hospital, Boston, MA) Paul Ridker kertoi tctmd: lle. “Silloin toivoimme, että meillä olisi kaksi lyöntiä bat. Yhdellä, hyvin kapea spektri kohdennettu anti-inflammatorinen—joka oli ilmeisesti CANTOS-mutta emme tienneet 8 tai 9 vuotta sitten, jos aavistuksemme biologiasta oli oikea vai ei. Joten halusimme myös toisen lepakon heilautuksen käyttäen yleistä, edullista, laajakirjoista tulehdusta ehkäisevää lääkettä, joka on tunnetusti kliinisesti tehokas ainakin nivelreumaan.”

Ridker pitää CANTOSIA “proof-of-concept-tutkimuksena” ja pitää CIRT: tä erittäin informatiivisena neutraalina tutkimuksena. Ilman mitään hyötyä havaittu metotreksaatti, tutkijat voivat kotiin sopiva biologinen reitti tulevan anti-inflammatorinen lääkekehitys.

“oletan, että olisi ollut mukavaa, jos pieni annos metotreksaattia yksinään olisi ollut tehokas, mutta koska sillä ei ole mitään vaikutusta tapahtumiin, eikä sillä ole mitään vaikutusta nyt todistettuun reitiin, sanoisin, että otamme kaksi tutkimusta yhdessä ja meillä on suora reitti tulevaisuuteen”, ridker sanoi. “Kun puhumme jäljellä olevasta tulehdusriskistä, tiedämme nyt, että puhumme jäännösriskistä tässä interleukiini-1β-interleukiini-6-reitissä, joka sattuu olemaan CRP: tä lisäävä reitti. Se on hyödyllistä tietoa.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), joka ei ollut mukana kummassakaan tutkimuksessa, on edelleen “napakka” tulehduksen kohdentamisessa sydän-ja verisuonitautien jäännösriskin vähentämiseksi CIRT: n tiedoista huolimatta.

” ellei mallimme ole täysin väärässä-malli: ateroskleroosissa on tulehdus sen ytimessä, mitä uskomme olevan meneillään—mielestäni kyse on vain erilaisten työkalujen keksimisestä ja niiden tekemisestä taloudellisesti elinkelpoisiksi terapeuteiksi, Soffer sanoi. “Uskon, että voimme parantaa kliinisiä tuloksia, kun etenemme. Voin kuvitella hoitavani potilaita 30 mg/dL LDL-kolesterolitasoille ja kohdistavani samalla CRP: hen tai tulehdukseen.”

CIRT pysähtyi turhuuden

CIRT-tutkimuksessa tutkijat satunnaistivat potilaat, joilla oli tyypin 2 diabeteksen tai metabolisen oireyhtymän lisäksi aikaisempi sydäninfarkti tai multivesselin sepelvaltimotauti, pieniannoksiseen metotreksaattiin (15-20 mg) tai vastaavaan lumelääkkeeseen. Data and Safety Monitoring Board keskeytti tutkimuksen turhuuden vuoksi 2,3 vuoden mediaanin jälkeen, jolloin 6 158: sta tutkimukseen osallistuneesta potilaasta 4 786 oli suorittanut läpiajovaiheen ja satunnaistettu hoitoon. Potilaiden keski-ikä oli 66 vuotta, 19% oli naisia ja 22% tunnistettiin ei-valkoihoisiksi tai Latinalaisamerikkalaisiksi. Yli 60% potilaista, joilla oli aiemmin sydäninfarkti, kelpuutettiin tutkimukseen.

alkuperäisen ensisijaisen päätetapahtuman perusteella metotreksaatin käyttö ei vähentänyt ei-fataalin sydäninfarktin, ei-fataalin aivohalvauksen eikä kardiovaskulaaristen kuolemien riskiä (TR 1, 01; 95%: n luottamusväli 0, 82-1, 25). Tammikuussa 2018 NHLBI: n ja riippumattoman paneelin tarkastelun perusteella ensisijaista päätetapahtumaa laajennettiin sisältämään sairaalahoitoa epästabiiliin angina pectorikseen, joka johti kiireelliseen revaskularisaatioon. Laajennetun päätepisteen tarkoituksena oli antaa suurempi tilastollinen teho pienemmällä otoskoolla. Laajennetusta päätetapahtumasta huolimatta tutkimus kuitenkin keskeytettiin turhuuden vuoksi (HR 0, 96; 95% CI 0, 79-1, 16). Hoitoa ei havaittu yhdessäkään toissijaisessa päätetapahtumassa.

metotreksaatilla esiintyi merkitsevästi enemmän haittatapahtumia, mutta vakavien infektioiden, ruoansulatuskanavan häiriöiden, neurologisten häiriöiden tai verenvuodon riskissä ei ollut eroa lumelääkkeeseen verrattuna. Metotreksaatin käytön yhteydessä esiintyi enemmän muita kuin tyvisolusyöpiä.

“ei ollut mitään odottamatonta tai hirveän huolestuttavaa, ja mielestäni se on tärkeää ateroskleroosin tulehdusreaktioiden tulevaisuuden kannalta”, Ridker sanoi. “Jos osut oikealle reitille, se on kliinisesti tehokas, ja molemmat reitit eivät kuljettaneet mukanaan mitään myrkyllisyyttä, josta monet ihmiset olivat huolissaan. Uskon, että tulevaisuus on aika valoisa tulehduksen estäjille.”

sitä vastoin Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), joka myönsi, että CANTOS siirsi neulaa eteenpäin tulehdushypoteesin vuoksi, sanoi, että on vielä paljon epäilyksiä tulevaisuudesta, erityisesti pettymyksen tuottaneiden CIRT-tulosten valossa.

“tulehdushypoteesia tukevia kokeellisia ja prekliinisiä todisteita on paljon, mutta kun katsoo interventionaalisia todisteita, sanoisin, että ennen CANTOSIA datan ylivertaisuus ei tukenut tulehdushypoteesia”, Kaul kertoi tctmd: lle. Esimerkiksi tutkimuksissa, joissa testattiin lipoproteiiniin liittyvän fosfolipaasi A2: n inhibiittoreita, kuten stabiilisuutta, SOLID-TIMI 52: ta ja VISTA-16: ta, kaikilla ei ollut kliinistä vaikutusta. Lisäksi lukuisat vuosien varrella julkaistut tutkimukset osoittivat näyttöä haitoista Cox-2: n estäjillä, steroideilla ja jopa anakinralla, interleukiini-1-reseptoriantagonistilla, jota testattiin pienessä vaiheen II MRC-ILA-sydäntutkimuksessa.

“meillä on useita rivejä todisteita, jotka osoittavat, että kun yritämme tukahduttaa tulehdusreitin, emme pysty toistamaan kokeellisissa tutkimuksissa esitettyjä tuloksia, jotka osoittavat, että kyseessä saattaa olla tulehdus”, Kaul sanoi. “Henkilönä, joka ei ole läheisesti tekemisissä tulehdustutkimusten kanssa, minun näkökulmani on, että tasapainossa on enemmän negatiivista kuin positiivista dataa.”

pieniannoksinen Kolkisiinitutkimus (LoDoCo), jossa mitattiin anti-inflammatorista lääkettä sydän-ja verisuonitapahtumien sekundaariseen ehkäisyyn 532 potilaalla, oli lupaava, mutta maha-suolikanavan intoleranssi kolkisiinille oli suuri, sanoi Kaul. Kolkisiinia testataan tällä hetkellä paljon laajemmassa tutkimuksessa potilailla, joilla on vakaa sepelvaltimotauti, ja Kaul uskoo LoDoCo 2: n olevan “ohut lanka”, johon tulehdushypoteesi roikkuu.

kun Ridker lähti Tulehduspotilaiden perään

puhuessaan TCTMD: llä, hän huomautti, että molemmista tulehduslääkkeitä testaavista tutkimuksista huolimatta CIRT ja CANTOS olivat aivan erilaisia. Mikä tärkeintä, CIRT ei sisältänyt potilaita, joilla oli laaja tulehdus. Metotreksaatilla hoidetuilla potilailla CRP-pitoisuus oli lähtötilanteessa vain 1, 53 mg/L.

Subodh Verma, MD (Toronton yliopisto, Kanada), yksi CIRT: n tutkijoista, sanoi, että tulehdushypoteesi pysyy elinkelpoisena ja että sitä tukee verisuonibiologian tutkimus, joka osoittaa, että tulehduksella on tärkeä rooli ateroskleroosin kehittymisessä.

“päällisin puolin ihmiset saattavat katsoa CIRT: tä ja sanoa sen olevan neutraali hyödyn kannalta, mutta kun katsoo tarkkaan, on selvää, että rekrytoiduilla potilailla ei ollut jäännöstulehdusriskiä”, Verma kertoi tctmd: lle. “Koska heillä ei ollut jäännöstulehdusta tai merkkejä tulehduksesta, on vaikea odottaa anti-inflammatorisen hoidon toimivan. Se on jyrkässä ristiriidassa CANTOSIN tutkimuksen kanssa, – jonka mukaan potilaat valittiin ja satunnaistettiin vain, jos heillä oli todisteita tulehduksesta. CIRT on hyvä negatiivinen kontrolli periaatteessa ehdottaa, että jos sinulla ei ole tulehdusta, metotreksaatti ei toimi.”

tulevissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa testataan tulehduksen estäjiä, on tärkeää mitata CRP tai muita biomarkkereita, jotta varmistetaan tulehduspotilaiden rekrytointi, Verma sanoi. Soffer jopa vihjasi, että CIRT ei aivan lopeta pienten metotreksaattiannosten testaamista sydän-ja verisuonitapahtumien ehkäisyyn.

” jos tekisimme tutkimuksen uudelleen, mutta tällä kertaa nostaisimme CRP: n osaksi sisällyttämisen kriteerejä, en olisi täysin pessimistinen metotreksaatin mahdollisesta hyödystä”, Soffer sanoi.

TCTMD: lle Ridker selitti, että kun CIRT ja CANTOS suunniteltiin, ne valitsivat tarkoituksella potilaat, joilla oli vakaa sydän—ja verisuonitauti—toisin kuin ACS-potilaat, joiden keskuudessa tulehdus saattaa olla yleisempää-koska pelättiin, että anti-inflammatorinen saattaa heikentää haavan paranemista. Esimerkiksi STEMI-potilailla anti-inflammatoriset aineet voivat teoriassa heikentää haavan paranemista ja johtaa sydänlihaksen repeämään, mikä lopettaisi tehokkaasti molemmat tutkimukset. He olivat toivoneet, että ottamalla mukaan tyypin 2 diabetesta tai metabolista oireyhtymää sairastavat potilaat he kaappaisivat potilasjoukon, joka voisi hyötyä anti-inflammatorisesta hoidosta.

mitattuna anti-inflammatorisilla aineilla

Kaul puolestaan uskoo myös tulehdushypoteesin olevan edelleen puolustettavissa, mutta mainittu validointi “merkitsee sitä, että tulehdukseen osallistuvien molekyylien kohdentaminen vähentää sydän-ja verisuoniriskiä.”Tällä viimeisimmällä tutkimuksella” katsomme enemmän mitättömiä todisteita ja CIRT vahvistaa näkökantaani”, hän totesi.

jatkossa Kaul sanoi, että hoitovaihtoehtojen ei tarvitse olla kustannuksiltaan kohtuuttomia. Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkeviraston (FDA) harvinaisten tulehdussairauksien hoitoon hyväksymä kanakinumabi maksaa 16 000 dollaria kuukaudessa. FDA hylkäsi äskettäin kanakinumabin kardiovaskulaarisen käyttöaiheen, vaikka Novartis etsi käyttöaihetta vain potilaille, jotka saivat hoitovasteen (CRP-arvot hoidon aikana olivat alle 2 mg/L).

TCTMD: lle Ridker sanoi, että interleukiini-1β: stä interleukiini-6: een-reittiä, johon kanakinumabi erityisesti kohdistuu, tukevat CANTOSIN lisäksi myös Mendelin satunnaistamistiedot. On myös laaja biologinen tutkimus osoittaa, että interleukiini-6 tasot ennustavat sydän-ja verisuonitautien riskiä.

“yhtä tärkeää on, että meillä on jo agentteja interleukiini-1β-inhibition alku-ja loppupäässä”, ridker sanoi. “Jos menet ylävirtaan, olet nlrp3-tulehdussomissa ja on olemassa useita potentiaalisia suun kautta saatavia lääkkeitä kehitteillä NLRP3-estäjinä. Se on melko jännittävää, koska toisin kuin monoklonaaliset vasta-aineet, nämä lääkkeet olisivat suhteellisen edullisia.”Lisäksi on olemassa FDA: n hyväksymiä interleukiini-6-estäjiä, ja vaikka ne ovat kalliimpia, ne olisivat myös mahdollisia vaihtoehtoja.

“meillä on nyt erittäin hyvä käsitys siitä, että oikea kohde etenee”, Ridker sanoi. “Se on biologinen voitto”, sanoi Ridker.