Clomiphene vs. Metformin for Ovulation Induction in Polycystic Ovary Syndrome: the Winner Is ….

30-vuotias nulligravida-nainen sairastaa hirsutismia, kuukautisia, lihavuutta ja lapsettomuutta. Hän haluaa tulla raskaaksi mahdollisimman pian. Lääkärintarkastuksessa saatuja tuloksia ovat verenpaine 120/82 mmHg, painoindeksi (BMI) 41 kg/m2 ja vyötärönympärys 99 cm (39 in.). Hänellä on acanthosis nigricans, Ferriman-Gallwey hirsutismin tulos 13, eikä virilizationia. Hysterosalpingogrammi ja kumppanin siemennesteanalyysi ovat normaalit. Diagnoosi munasarjojen monirakkulatauti (PCOS) tehdään.

Määräisitkö klomifeenia tai metformiinia anovulatorisen hedelmättömyyden hoitoon?

PCOS ja hedelmättömyys ovat yleisiä ongelmia, joita esiintyy 6%: lla hedelmällisessä iässä olevista naisista (1, 2). Anovulaatio tai oligo-ovulaatio on hedelmättömyyden syy noin 25%: ssa tapauksista (3). PCOS on puolestaan yleisin anovulatorisen hedelmättömyyden syy (4).

naisilla, joilla on PCOS ja lapsettomuus ja normaali painoindeksi, ovulaation induktioon kuuluu klomifeenin tai metformiinin valinta. Klomifeenin ja metformiinin ovulaatiota indusoivat ominaisuudet heijastavat PCOS: n taustalla olevaa patofysiologiaa, jossa sekä lisääntymisakselien poikkeavuudet (lisääntynyt GnRH-pulssitaajuus ja lisääntynyt LH) (5) että metaboliset derangementit (insuliiniresistenssi, metabolinen oireyhtymä, sisäelinten liiallinen rasva-aktiivisuus ja endoteelitulehdus) (6) edistävät anovulaatiota ja hedelmättömyyttä. Klomifeeni todennäköisesti parantaa ovulaatiota naisilla, joilla on PCOS, estämällä osittain estradiolin negatiivisen palautteen FSH: n erityksestä, mikä lisää aivolisäkkeen gonadotropiinin eritystä (7). Metformiini todennäköisesti parantaa ovulaatiota naisilla, joilla on PCOS, vähentämällä glukoneogeneesiä, parantamalla insuliiniherkkyyttä ja vähentämällä munasarjojen androgeenituotantoa (8, 9).

havainto siitä, että metformiini on tehokas ovulaation indusoinnissa naisilla, joilla on PCOS, on merkittävä edistysaskel kliinisessä endokrinologiassa (10). Lumekontrolloidut tutkimukset osoittavat selvästi, että metformiini on lumelääkettä parempi ovulaation indusoinnissa lapsettomilla naisilla, joilla on PCOS (11). Kliinisten tutkimusten Cochrane-katsauksessa, jossa verrattiin metformiinia lumelääkkeeseen ovulaatioinduktiossa naisilla, joilla oli PCOS, todettiin, että metformiini on lumelääkettä tehokkaampi ovulaation aikaansaamisessa kertoimella 3, 9 (luottamusväli 2, 3–6, 7). Cochrane review ‘ n kirjoittajat (11) totesivat, että metformiini on tehokas hoito anovulaatioon naisilla, joilla on PCOS, ja “sen valinta ensilinjan lääkkeeksi näyttää perustellulta, … “

klomifeenin suhteellinen kliininen teho metformiiniin verrattuna on edelleen kiistanalainen. Laajimmassa klomifeeni-metformiinitutkimuksessa (head-to-head), Legro et al. (12) ilmoitti, että klomifeenihoito johti merkittävästi suurempaan elävänä syntyneiden määrään kuin metformiini (23 vs. 7%) (Taulukko 1). Positiivisia piirteitä tässä tutkimuksessa ovat suuri otoskoko, useita keskuksia, live syntymä ensisijaisena tuloksena, ja National Institutes of Health sponsorointi ja koordinointi. Kirjoittajat päättelivät, että klomifeeni on parempi kuin metformiini ensilinjan hoitona lapsettomuuteen naisilla, joilla on PCOS.

poikkeuksena klomifeenin väitettyyn paremmuuteen metformiiniin nähden on kuitenkin se, että klomifeenin aiheuttama ovulaatio liittyy metformiinia suurempaan kaksos-ja triplettiraskauksien määrään (12). Monisikiöinen raskaus aiheuttaa merkittävää vastasyntyneiden ja äitien sairastavuutta ja vastasyntyneiden kuolleisuutta (13). Jos lapsettomuushoidon päätavoitteena on saavuttaa singleton raskaus kaikissa raskauksissa, metformiini on klomifeenia parempi.

toisin kuin Legro ym. (12), useat pienet tutkimukset raportoivat, että klomifeeni-ja metformiinihoidolla on yhteys samanlaisiin ovulaatio-ja raskausmääriin (14-16). Esimerkiksi tässä numerossa raportoidussa tutkimuksessa Palomba et al. (14) raportoi, että kuuden kuukauden klomifeeni-tai metformiinihoito johti kumulatiiviseen raskausmäärään 49%: lla ja 63%: lla (P = 0, 2). Tässä tutkimuksessa klomifeeni aloitettiin vakioannoksella 50 mg / vrk annoksella 5 vrk, ja annosta suurennettiin 250 mg / vrk annoksella 5 vrk, jos ovulaatiota ei esiintynyt. Sen sijaan tutkimuksessa, josta raportoivat Legro et al. (12) klomifeenin enimmäisannos oli 150 mg vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan. (14) tutkimuksessa metformiinia annettiin nopeasti vapautuvana lääkemuotona 850 mg kahdesti vuorokaudessa, mikä oli hieman pienempi annos kuin pitkävaikutteisena lääkemuotona annettu 2000 mg legro et al. 12) tutkimus. Kliinisessä tutkimuksessa, josta aiemmin raportoivat Palomba et al. (15) metformiinilla hoidetuilla naisilla, joilla oli PCOS ja lapsettomuus, oli suurempi syntyvyys elävänä kuin klomifeenilla hoidetuilla naisilla (58 vs. 19%). Näiden kliinisten tutkimusten erilaisia tuloksia ei ole selitetty riittävästi. Potilaiden heterogeenisuus, mukaan lukien genotyypin, BMI: n ja kiertävän androgeenitason erot, voi selittää joitakin eroja. Palomban (14, 15) ja Legron (12) ym.raportoimat koehenkilöiden keskimääräiset painoindeksit tutkimuksissa. olivat hyvin erilaisia: 27 kg/m2 ja 36 kg / m2. On kuitenkin epätodennäköistä, että ero painoindeksissä olisi tärkein syy ilmoitettujen havaintojen heterogeenisuuteen. Teoksessa Legro et al. (12) tutkimus, jossa tulokset stratifioitiin BMI: n mukaan, klomifeeni pysyi metformiiniin verrattuna parempana kaikissa BMI: n kerrostumissa (Taulukko 1). Genotyypin erot saattavat selittää osan heterogeenisyydestä. Legro ym. (12) tutkimuksessa oli koehenkilöitä monista eri etnisistä ja rodullisista taustoista, kun taas Palomba et al. (14, 15) tutkimukset tehtiin pääosin homogeenisella italialaisväestöllä. Toinen mahdollisuus on, että eri kokeiden koehenkilöiden välillä oli merkittävää heterogeenisuutta lääkkeiden noudattamisessa. Näiden tutkimusten epäsopivat tulokset ovat edelleen hämmentäviä, mutta edellä esitetyssä tapauksessa, onko turvallista hoitaa hedelmätöntä potilasta, jonka painoindeksi on 41 kg/m2, jollakin ovulaatiota aiheuttavalla lääkkeellä?

lihavuusepidemia lisää naisten esiintyvyyttä sairaalloisen lihavuuden, anovulaation ja hedelmättömyyden yhdistelmänä. Nuorilla potilailla, joilla on sairaalloinen lihavuus, välitön ovulaatioinduktio klomifeenilla tai metformiinilla ei ehkä ole viisain kliininen toimenpide. Lihavilla naisilla on suurentunut riski saada monia raskauden haittavaikutuksia, kuten synnynnäiset epämuodostumat, raskausdiabetes, makrosomia, preeklampsia ja lisääntynyt keisarileikkauksen riski (17). Naisen yleistä terveydentilaa voi parhaiten parantaa suorittamalla ensin endokriininen arviointi potilaan metabolisen tilan arvioimiseksi. Tämän arvioinnin jälkeen potilasta on ohjattava saavuttamaan terveempi paino ennen raskautta.

hormonitoimintaan tulee sisältyä glukoosinsietotesti, jonka avulla voidaan arvioida, onko potilaalla diagnosoimaton diabetes tai heikentynyt glukoosinsietokyky (18). PCOS: ää sairastavista lihavista naisista 10 prosentilla on diagnosoimaton diabetes ja 35 prosentilla heikentynyt glukoosinsietokyky (19). Pelkkä paastoglukoosi ei ole riittävän herkkä havaitsemaan naisia, joilla on PCOS-riski glukoosinsietokyvyn heikkenemiselle (20). Kuitenkin paastoglukoosin triglyseridi ja korkean tiheyden lipoproteiini-kolesteroli mittaukset auttavat määrittämään, jos potilaalla on metabolinen oireyhtymä. Tarvittaessa voidaan tehdä TSH -, prolaktiini-ja androgeenimäärityksiä, kuten testosteronia ja dehydroepiandrosteronisulfaattia. Ennen ovulaation induktio, geneettinen neuvonta voi olla hyödyllistä arvioida potilaan monimutkaisia geneettisen testauksen vaihtoehtoja sekä ennen raskautta ja sen aikana.

nuorille sairaalloisen lihaville potilaille, joilla on anovulaatio ja hedelmättömyyttä, 6 – 18 kuukauden hoito, jossa keskitytään ruokavalioon ja metabolisen tilan parantamiseen, voi olla paras lähestymistapa ennen ovulaation indusoimista klomifeenilla tai metformiinilla. Alustavat pilottitutkimukset osoittavat, että elämäntapamuutokset, mukaan lukien ruokavalio (21), laihdutuslääkkeet (22) ja tarvittaessa bariatrinen leikkaus (23), voivat kaikki olla hyödyllisiä terveen painon saavuttamisessa ja aineenvaihdunnan tasapainon parantamisessa. Painon lasku 15%: n painoindeksillä on parantanut spontaania ovulaatiota ja raskausastetta naisilla, joilla on PCOS (24). Laihtuminen parantaa myös ovulaatiota aiheuttavien lääkkeiden (25) tehoa. Edellä kuvatulla potilaalla sairaalloisen lihavuuden esiintymisen pitäisi laukaista yhteinen pyrkimys saavuttaa terve paino ennen minkään ovulaation indusoimiseksi tarkoitetun lääkityksen määräämistä. Ovulaatioinduktiohoidon aloittamisen sijasta joko klomifeenilla tai metformiinilla tulisi potilasta konsultoida metabolisen tilan perusteellista arviointia ja painonpudotussuunnitelman laatimista varten.

lyhenteet

• BMI,

  painoindeksi;

• PCOS,

  munasarjojen monirakkulatauti.