ColciGel®: a Superior Alternational for Acute kiht Flare

By: Gary E. Myerson, MD / Arthritis & Rheumatology of Georgia, P. C.; Marc Alan Brenner, DPM, the Institute for Diabetic Foot Research; Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh / Director, Medical Affairs, Gensco Pharma

ColciGel®
uusi lääke, ColciGel®, on äskettäin ilmaantunut akuutin kihdin hoitoon. ColciGel on transdermaalinen geelivalmiste Colchicinum (kolkisiini sen homeopaattisessa tilassa), jota käytetään paikallisesti. ColciGel sisältää Colchicinum 4X: ää omassa Organogeelissa, joka levitetään suoraan akuuttien soihdutusten kohdalle. Se toimitetaan ilmattomana 15 ml: n säiliönä, joka tuottaa 0, 25 ml ColciGel® – liuosta pumppua kohti. Kun ColciGel® levitetään akuutin kihdin alueelle, se läpäisee ihokerroksen ja vähentää siihen liittyvää tulehdusta ja kipua. Kun colcigel® – valmistetta käytetään paikallisesti, systeemiseen verenkiertoon pääsee vain vähäisiä määriä kolkisiinia, jolloin alle 4010>50 pg/mL pitoisuudet ovat alle 4010. Ruoansulatuskanavan ja subkliinisen systeemisen verenkierron välttäminen yhdessä auttaa Colcigelia® välttämään suun kautta otettavan kolkisiinin siedettävyys-ja turvallisuusongelmia. ColciGel® – potilaat raportoivat kivun ja tulehduksen vähenevän 50% tai enemmän muutamassa tunnissa ja parantavan kivunlievitystä lisälääkkeillä. Tyypillisiä suun kautta otettavan kolkisiinin haittavaikutuksia ei ole havaittu transdermaalisen Colcigelin®yhteydessä.

nykyisiin hoitoihin liittyvät ongelmat
akuutin kihtipoiston ensisijainen tavoite on kivun ja tulehduksen väheneminen. Nykyinen American College of Rheumatology (ACR) hoito-ohjeet akuutti kihti soihdut ovat selkeitä toteamalla, että nopeammin hoito vähentää kipua ja tulehdusta aloitetaan (sisällä 24 tuntia alkamisesta) suurempi vaste. Päinvastoin, mitä pidempi hoidon viivästyminen johtuu lääkärin nimityksen odottamisesta tai yrityksestä hoitaa tehottomalla aineella (tulehduskipulääkkeet tai suun kautta otettava kolkisiini), sitä epätodennäköisempää on, että potilas kokee positiivisen tuloksen ja johtaa usein uusiin terveydenhuoltokustannuksiin.

äkillisen kihdin ACR-ohjeisiin kuuluu steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID), suun kautta otettavien kolkisiinien ja kortikosteroidien käyttö tämän tavoitteen saavuttamiseksi. Jokaisella näistä terapeuttisista vaihtoehdoista on kuitenkin merkittäviä huolenaiheita.

useimmat kihtipotilaat saavat aluksi itsehoitoa OTC-tulehduskipulääkkeellä, joko yksin tai yhdessä toisen lääkkeen (ts.suun kautta otettavan kolkisiinin) kanssa, eivätkä välttämättä saavuta merkittävää kivunlievitystä. Monilla näistä potilaista, joista suurin osa on yli 60-vuotiaita, on samanaikaisia sairauksia, kuten sydän-ja verisuonisairaus, joka voi estää suurten Tulehduskipulääkeannosten pitkäaikaisen käytön sydänkohtausten ja aivohalvausten lisääntyneen riskin vuoksi, kuten tätä lääkeryhmää koskevassa mustan laatikon varoituksessa on esitetty.

suun kautta annettu kolkisiini, jota on käytetty vuosisatojen ajan kihtipuutosten hoitoon, on vain vaatimattoman tehokas, mutta siihen liittyy suuri toksisuus ja haittavaikutuksia. Vuonna 2009 tehty kliininen tutkimus, jossa suun kautta otettavaa kolkisiinia annettiin suuri – ja pieniannoksisena kihtihoidoissa, osoitti, että pieniannoksinen hoito oli tehokkaampaa ja potilaat sietivät sitä paremmin. FDA: n hyväksymällä Colycrs: llä vuonna 2012 pieni annos tuli ainoaksi hyväksytyksi ja osoitetuksi annokseksi akuutin kihdin hoitoon.

Van Echteld arvioi pieniannoksista oraalista kolkisiinia tukevaa kliinistä näyttöä ja totesi, että: “vain kahden julkaistun tutkimuksen perusteella on heikkolaatuista näyttöä siitä, että pieniannoksinen (oraalinen) kolkisiini on todennäköisesti tehokas hoito akuuttiin kihtiin.”. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin pieniannoksista oraalista kolkisiinia verrattuna suuriannoksiseen oraaliseen kolkisiiniin, oli 184 potilasta kolmessa ryhmässä (lumelääke oli kolmas ryhmä), joita hoidettiin yhden vuorokauden ajan. Pienten annosten ryhmässä kivunlievitys saavutettiin vain 38%: lla potilaista, mutta se oli parempi kuin suurten annosten ryhmässä (33%) ja lumelääkeryhmässä (15%). Suun kautta annettu kolkisiinihoito ei ollut tehokasta useimmissa tapauksissa, joissa 62%: lla pieniannoksista ja 67%: lla suuria annoksia saaneista potilaista ei saavutettu merkittävää kivunlievitystä.

suun kautta annettavaan kolkisiiniin voi liittyä hyvin suuri haittavaikutusten määrä. Noin 80%: lla suuria annoksia saaneista potilaista on ruuansulatuskanavan haittavaikutuksia.Näitä ovat tyypillisesti ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja vatsakrampit. Morris ym. keskusteltaessa suun kautta kolkisiini hoito totesi: “Pahoinvoinnin, oksentelun tai ripulin sivuvaikutuksia on erityisen vaikea kestää potilailla, jotka ovat kipupotilaita, työkyvyttömiä ja liikuntakyvyttömiä akuutin kihtiartriitin vuoksi.”Sivuvaikutuksia on vähemmän pienillä annoksilla, joskin pieni annos suun kautta otettavaa kolkisiinia voi liittyä myös ripuliin, vatsakramppeihin, pahoinvointiin ja oksenteluun.Borstad raportoi, että 38%: lla suun kautta otettua pieniannoksista kolkisiinia saaneista potilaista oli ripuli haittavaikutuksena verrattuna 4, 5%: iin lumeryhmän potilaista. Suun kautta otettavan kolkisiinin Gi-haittavaikutukset voivat olla vakavia. Ripuli voi olla vakava ja johtaa nestehukkaan ja sairaalahoitoon. Valtaosa kihtipotilaiden sairaalahoidoista liittyy suun kautta otettavan kolkisiinin käyttöön.

yksi syy siihen, että suun kautta annettavalla kolkisiinilla voi olla vakavia haittavaikutuksia, on se, että suun kautta annettavalla kolkisiinihoidolla on suuri mahdollisuus lääkkeiden yhteisvaikutuksiin (DDIs). Kolkisiini metaboloituu sytokromi P450-3A4: n (CYP3A4) kautta ja sen kuljettajana toimii P-glykoproteiini (Pgp). Samanaikainen käyttö CYP3A4: n tai Pgp: n estäjien kanssa voi suurentaa kolkisiinipitoisuuksia verenkierrossa. Koska pitoisuudet, joilla kolkisiini on tehokas, ovat vain hieman alle toksisuutta aiheuttavien pitoisuuksien, DDiS voi nostaa verenkierrossa olevat kolkisiinipitoisuudet toksisille tasoille. Colcrys PI: n luettelo lääkkeistä, jotka voivat aiheuttaa DDIs: ää, sisältää 26 lääkettä sekä greippimehua., Oraalinen kolkisiini voi myös aiheuttaa rabdomyolyysiä (myopatiaa), jota voi pahentaa myopatiaan liittyvien kolesterolia alentavien lääkkeiden (statiinit ja fibraatit) samanaikainen käyttö. Tämä huoli lisää 8 lisää lääkkeitä (monet niistä yleisesti käytetty) luetteloon lääkkeitä, joilla voi olla merkittävä DDIs suun kautta kolkisiini. Kolkisiinimyrkytys on erittäin vakava ja sillä voi olla kohtalokkaat seuraukset.2 kolkisiinin suun kautta, suonensisäisesti tai lihakseen antamisesta on raportoitu 171 kuolemantapausta. Yli puolet näistä kuolemista johtuu DDIs: stä.

kortikosteroideja pidetään viimeisenä ensilinjan hoitoaineista johtuen tarvittavista suurista oraalisista annoksista ja rebound-kohtausten todennäköisyydestä, kun steroidi vähenee nopeasti. Nämä lääkkeet annetaan tehokkaimmin nivelensisäisenä injektiona lääkärin vastaanotolla tai ensiapuympäristössä, mikä tukahduttaa tulehduksen, mutta lisää hoitokustannuksia.

Conclusion
ColciGel® on ensisijainen lääkeaine akuutin kihdin hoidossa ja vaihtoehto suun kautta otettavalle kolkisiinille potilailla, joilla esiintyy joko haittavaikutuksia tai jotka eivät saavuta sopivaa oireiden lievitystä. Kun otetaan huomioon, että jopa 80% suun kautta otettavista kolkisiinipotilaista kokee jonkin verran tähän liittyviä haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, ripulia tai vatsavaivoja, ja vain 38% näistä potilaista saavuttaa vähintään 50%: n kivun lievityksen, a href=”#_edn4″> potilaat ja lääkärit tarvitsevat paremman vaihtoehdon. ColciGel®, jota annetaan paikallisesti tulehduskohdassa ohittaen siten maha-suolikanavan (ja siihen liittyvät haittavaikutukset), on tämä ylivoimainen vaihtoehto.

Yhteenveto ColciGel® – tutkimuksesta
ColciGel®, jonka on kehittänyt Gensco Pharma, on 4x-vaimennus Kolkisiniumia, joka on kolkisiinin homeopaattinen nimitys, yhdistettynä patentoituun parannettuun transdermaaliseen emäkseen. Hypoteesi oli, että pieni pitoisuus Kolkisinium voitaisiin soveltaa sivuston kihti leimahtaa, keskeyttämällä tulehduksellinen kaskadi ja saada positiivinen kliininen tulos ilman haittavaikutuksia liittyvät suun kautta kolkisiini muotoiluja. Tätä hypoteesia tukivat aiemmat tutkimukset, jotka osoittivat kolkisiinin suotuisat transdermaaliset ominaisuudet ja mononatriumuraattikiteistä (MSU) johtuvan tulehduksen tehokkaan lieventämisen eläinmalleissa transdermaalisen antoreitin kautta. Hypoteesi on vahvistettu seuraavilla testeillä ja kliinisissä tutkimuksissa.

transdermaalisesta kolkisiniumgeeliformulaatiosta otettuja näytteitä testattiin in-Vitro lääkkeen vapauttamiseksi ja diffuusioksi synteettisessä ihomallissa (Franz cell diffusion). Tulokset osoittivat, että lääkeaineiden vapautumisnopeus on korkea ja transmembraanin diffuusio (flux) merkittävää.

kun colcigelin ® suotuisat in vitro-ominaisuudet oli todettu, aloitettiin eläinkokeet tämän lääkkeen farmakokineettisen ja turvallisuusprofiilin mallintamiseksi. Testeissä kaniineilla, joissa käytettiin kerta-ja useita suuria annoksia, seerumia esiintyi vain vähän eikä merkkejä toksisuudesta tai ihoärsytyksestä. Näiden tietojen ekstrapolointi ihmismalliin osoitti, että odotettu seerumitaso on alle kliinisen merkitsevyyden.

ihmisen farmakokinetiikka testattiin terveillä vapaaehtoisilla käyttämällä colcigel® – valmistetta kerta-annoksena ja moniannoksisena (pinoaminen). Seerumin sarjanäytteenotto ei johtanut havaittavaan kolkisiinin esiintymiseen yhdessäkään tutkittavassa. Toksisuudesta tai haittavaikutuksista (ADR), ihoärsytys mukaan lukien, ei myöskään havaittu merkkejä. Nämä tulokset tukevat käsitystä, että ColciGel® – valmisteella ei ole yhtä suuria lääkeaineinteraktioita (P450 3A4 – maksaentsyymireitin kautta) eikä niihin liittyviä toksisia vaikutuksia suun kautta annettavaan kolkisiiniin. Lisäksi nämä tulokset ja uusi antotapa antavat luottamusta vähäisten maha-suolikanavan haittavaikutusten toteamiseen, mikä on yleistä suun kautta otettavalla lääkemuodolla. Kihdin hoitoon perehtyneet lääkärit tekivät proof of concept-testin pienelle POTILASRYHMÄLLE13, joilla oli akuutti GF. Tulokset olivat vaikuttavia, sillä kaikilla potilailla kipu väheni 50% tai enemmän 48 tunnin kuluessa ensimmäisestä levityksestä ja kivunlievitys parani lisälevitysten avulla. Monet näistä potilaista ilmoittivat kivun ja tulehduksen vähentyneen merkittävästi muutaman tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta. Yhdessäkään ei ilmoitettu haittavaikutuksista, kuten ihoärsytyksestä tai ruoansulatuskanavan häiriöstä. Nämä alustavat tiedot tukevat vahvasti Colcigelin® tehoa akuutin kihdin hoidossa.

gensco-hoidon seuraava vaihe on markkinoille tulon jälkeinen seurantatutkimus, jossa tutkittiin enemmän potilaita ja alaryhmiä tehon vaihtelun ja ilmoitettujen haittavaikutusten ilmaantuvuuden osalta. Tämä Post marketing open label-tutkimus on parhaillaan käynnistymässä.

Lataa PDF-tiedosto ColciGel® – tutkimuksen tiivistelmään.

Khanna, D., Khanna, P., et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for the Management of kihti. Osa 2: akuutin Kihtiartriitin hoito ja anti-inflammatorinen estohoito. Arthritis Care & Research, vol 64; no 10: pp1447-61.
FDA Consumer Update, 9. heinäkuuta 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, R. A., et al., Suuri tai pieni annos suun kautta otettavaa kolkisiinia varhaisen kihtihäiriön hoitoon: 24 tunnin tulos ensimmäisestä satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta, rinnakkaisryhmillä tehdystä kolkisiiniannosten vertailututkimuksesta. Niveltulehdus, 2010. 62(4): s. 1060-8.
Colcrys Package Insert, Takeda Pharmaceuticals USA
van Echteld, I., et al., Kolkisiini akuutti kihti (Review). Cochrane Collaboration, 2014 (8): s. 1-41.
Morris, I., G. Varughese ja P. Mattingly, kolkisiini Kihdissä. British Medical Journal, 2003. 327: s. 1275-1276.
Borstad, G., et al., Kolkisiini akuuttien soihtujen estohoitoon aloitettaessa allopurinolia kroonisen kihtiartriitin hoitoon. Journal of Rheumatology, 2004. 31: s. 2429-2432.
8 Todd, B., et al., Kolkisiinihoidon ja vakavien haittavaikutusten välisen yhteyden arviointi. Lääkehoito, 2012. 32(11): s. 974-980.
Terkeltaub, R. A., et al., Novel evidence-based kolkisine dose-reduction algorithm to predict and prevent kolkisine toxicity in presence of cytokromi P450 3A4 / P-glykoprotein inhibitors. Niveltulehdus, 2011. 63(8): s. 2226-37.
Groff GD, Franck WA, Raddatz DA: Systeeminen steroidihoito akuutti kihti: kliininen tutkimus ja katsaus kirjallisuuteen. Semin Arthritis Rheum. 1990, 19: 329-336.
Maduri s, Atla VR: Formulation of Kolkisine salva for the treatment of akuutti kihti. Singapore Med J 2012 marraskuu; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: Elastic liposomal formulation for sustainable delivery of colchicine: in Vitro characterization and in Vivo evaluation of anti-kihti activity. AAPS J Vol 11, No 1, maaliskuu 2009