Collectin

COLLEKTIINIT

collektiinit kuuluvat kollageenisten, kalsiumista riippuvaisten (C-tyypin) lektiinien superperheeseen. Perheeseen kuului mannoosia sitova lektiini (tunnetaan myös nimellä mannoosia sitova proteiini) ja pinta-aktiiviseen aineeseen liittyvät proteiinit A ja D (SP-A ja SP-D). Osana synnynnäistä immuunijärjestelmää collektiineilla on keskeinen rooli ensimmäisenä puolustuslinjana tunkeutuvia mikro-organismeja vastaan. Keskustelemme lyhyesti SP-A: n ja SP-D: n roolista keuhkojen synnynnäisessä puolustuksessa tässä luvussa. Perusteellisempaa keskustelua näistä keuhkojen kollektiineista on tämän tekstin luvussa 2.

Keuhkokollektiineja syntetisoivat alveolaariset tyypin II solut ja bronkoolisten epiteelisolujen osajoukot. Sekä SP-A että SP-D erittyvät ilmatiloihin tyypin II alveolaarisissa soluissa. Kuitenkin, nonciliated bronchiolar soluissa on sekretorinen rakeet sisältävät SP-A ja SP-D, mikä viittaa siihen, että nämä solut erittävät myös collectins osaksi hengitysteiden. Kollektiinien funktionaalinen perusyksikkö on proteiinien trimeeri. Monomeerisessa alayksikössä on neljä funktionaalista domeenia: N-terminaalinen kysteiinirikas domeeni, kollageenidomeeni, kelattu kaulakaula-domeeni ja C-terminaalinen C-tyypin lektiinidomeeni (tunnetaan myös hiilihydraattitunnistusdomaanina). Kerektiinien selektiivinen sitoutuminen tiettyihin kompleksisiin hiilihydraatteihin tapahtuu hiilihydraattien tunnistusalueen välityksellä ja vaatii kalsiumia. Ihmisen SP-A kootaan heterotrimeereiksi tai homotrimeereiksi kahdesta geneettisesti erilaisesta ketjutyypistä, kun taas SP-D kootaan homotrimeereiksi. Trimeerien multimerisaatio vaikuttaa SP-A: n ja SP-D: n sitovaan affiniteettiin ja ligandien selektiivisyyteen. SP-A muodostaa mieluiten trimeeristen yksiköiden heksameerejä (6 × 3 = 18 ketjua), kun taas SP-D muodostaa tetrameerejä (4 × 3 = 12 ketjua).15 Tämä N-terminaalinen assosiaatio ja trimeeristen alayksiköiden ristiinlinkitys mahdollistaa spatiaalisesti erotettujen ligandien yhdistämisen C-terminaalisten lektiinidomeenien kautta, mikä lisää sitoutumisaffiniteettia ja spesifisyyttä.

SP-A ja SP-D sitoutuvat useisiin polysakkarideihin, fosfolipideihin ja glykolipidiligandeihin. SP-a sitoutuu n-asetyylimannosamiinia tai mannoosia sisältäviin polysakkarideihin ensisijaisesti glukoosiin ja pinta-aktiiviseen lipidi-dipalmatoyylifosfatidyylikoliiniin. SP-D: n mukaan inositolia, maltoosia ja glukoosia sisältävät polysakkaridit sitoutuvat ensisijaisesti mannoosiin ja pinta-aktiiviseen lipidifosfatidyyliinositoliin.15 kolmiulotteiset trimeeriset ja oligomeeriset rakenteet antavat SP-A: lle ja SP-D: lle lisäspesifisyyttä hiukkasantigeeneille ja tunkeutuville patogeeneille. Useat hiilihydraattitunnistusdomeerit kollektiinioligomeerissa voivat samanaikaisesti sitoutua eri ligandeihin yhdellä polysakkaridiketjulla, jolloin kompleksin sitoutumisaviditeetti kasvaa suuremmaksi kuin yksittäisiin ligandeihin sitoutumalla voitaisiin saavuttaa. SP-A ja SP-D ovat vuorovaikutuksessa useiden gramnegatiivisten ja grampositiivisten organismien, sienten (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans ja Candida albicans), Pneumocystis carinii: n, useiden hengitystievirusten, kuten hengitystiesynkytiaaliviruksen, influenssa A-viruksen, sytomegaloviruksen ja Mycobacterium tuberculosis-bakteerin, kanssa. SP-A ja SP-D ovat vuorovaikutuksessa tunkeutuvien patogeenien glykokonjugaatti-ja/tai lipidiosuuksien sekä isäntäsolujen reseptorien kanssa ja tarjoavat näiden yhteisvaikutusten kautta useita isäntäpuolustustoimintoja. Ensinnäkin ne voivat agglutinoida mikro-organismeja muodostamalla siltoja eri hiilihydraattiligandien välille solun pinnalle. Mannoosia sitova lektiini voi johtaa komplementtikaskadin aktivoitumiseen, kun taas SP-A voi sitoa C1q: n estäen aktiivisen komplementtikompleksin muodostumisen. Keuhkojen kollektiinit voivat johtaa opsonisaatioon komplementin aktivaation kautta ja C3: n (mannoosia sitova lektiini) tai suoraan opsonoitujen mikro-organismien (SP-A ja SP-D) laskeuman kautta. SP-A: n välittämä opsonointi voi johtaa fagosytoosin stimulaatioon ja taudinaiheuttajien tappamiseen. Jotkut eliöt voivat kuitenkin tehostaa infektiotaan käyttämällä SP-A: ta Troijan hevosena soluihin pääsemiseksi. SP-A ja SP-D voivat muuttaa viruksen infektoivuutta, oletettavasti estämällä viruksen sitoutumista pintareseptoreihin tai parantamalla solujen soluunottoa ja tappamista. Lopuksi SP – A ja SP-D voivat muuttaa bakteeri-ja sienisolukalvojen läpäisevyyttä, mikä tehostaa solujen tappamista.16

SP-A: lle ja SP-D: lle on kuvattu useita solujen pintareseptoreita, mutta harvoja on luonnehdittu niin, että ymmärrettäisiin, miten kollektiinin ja reseptorin interaktiot johtavat soluvasteisiin. SPR-210 (pinta-aktiivinen proteiinireseptori, 210 kd) on parhaiten tunnettu SP-a-reseptori. Sitä esiintyy tyypin II soluissa ja alveolaarisissa makrofageissa. C1q-reseptorit sitovat mannoosia sitovaa lektiiniä ja SP-A: ta, joskin niiden esiintyminen ja toiminta keuhkoissa on epäselvää. SP-A: n on todettu olevan vuorovaikutuksessa CD14: n ja TLR4: n kanssa, mikä viittaa SP-A: n rooliin LPS-välitteisissä soluvasteissa. Lisäksi SP–A–TLR4-yhteisvaikutukset voivat olla tärkeitä hengitystiesynkytiaalivirus-F-proteiinin soluunotossa keuhkoissa. Gp340 on SP-D: tä sitova proteiini, joka kuuluu haaskareseptoriperheeseen (KS.myöhemmin), joka voi myös sitoa SP-A: ta. SP-D: n on myös osoitettu olevan vuorovaikutuksessa CD14: n kanssa ja toimivan LPS: n aikaansaaman sytokiinin vapautumisen modulaatiossa. Signalointitapa näiden reseptorien kautta ja SP-A: n ja SP-D: n rooli tässä signaloinnissa on tällä hetkellä tutkimuksen kohteena.16

sen lisäksi, että kollektiineilla on rooli mikro-organismeihin tai niiden tuotteisiin sitoutumisessa, niillä on useita muita toimintoja. Ne ovat anti-inflammatorisia, jotka toimivat LPS: n ja muiden mikrobituotteiden vasteiden säätelyssä, apoptoottisten solujen soluunotossa sekä hapettimen aineenvaihdunnan ja metalloproteinaasiekspression modulaatiossa. Kollektiinit ovat immunomodulatorisia, mikä vähentää T-solujen proliferatiivisia vasteita ja muuttaa tlrs-signalointia. Kollektiinit ovat tulehdusreaktioita edistäviä, tehostavat fagosyyttien migraatiota tai ilmatilan säilymistä. Lopuksi SP – A ja SP-D näyttelevät pinta-aktiivisen aineen homeostaasissa auttaen säätelemään pinta-aktiivisen lipidin soluunottoa ja aineenvaihduntaa ja muuttaen pinta-aktiivisen lipidin tilaorganisaatiota. Siksi SP-A: lla ja SP-D: llä on keskeinen rooli sekä synnynnäisessä että mukautuvassa immuunivasteessa keuhkoissa.15