Combivent

Farmakoterapeuttinen ryhmä: adrenergiset lääkkeet yhdessä antikolinergisten lääkkeiden kanssa obstruktiivisiin Hengitystiesairauksiin. ATC-koodi: R03AL02.
farmakologia: farmakodynamiikka: vaikutustapa: ipratropiumbromidi on kvaternaarinen ammoniumyhdiste, jolla on antikolinergisiä (parasympatolyyttisiä) ominaisuuksia. Ei-kliinisissä tutkimuksissa se näyttää estävän vagaalisesti välittyviä refleksejä antagonisoimalla vagushermosta vapautuvan lähettimen asetyylikoliinin toimintaa. Antikolinergit estävät Ca++: n solunsisäisen pitoisuuden kasvua, joka johtuu asetyylikoliinin vuorovaikutuksesta keuhkoputkien sileän lihaksen muskariinireseptorin kanssa. Ca++ – vapautumista välittää toinen messenger-järjestelmä, joka koostuu IP3: sta (inositolitrifosfaatista) ja dag: stä (diasyyliglyserolista).
ipratropiumbromidin sisäänhengityksen aiheuttama bronkodilataatio on ensisijaisesti paikallinen ja keuhkojen sijaintikohtainen eikä systeeminen.
Salbutamolisulfaatti on beeta2‐adrenerginen aine, joka vaikuttaa hengitysteiden sileään lihakseen aiheuttaen relaksaatiota. Salbutamoli rentouttaa kaikki sileät lihakset henkitorvesta terminaalisiin keuhkoputkiin ja suojaa kaikilta bronkokonstriktorihaasteilta.
COMBIVENT vapauttaa samanaikaisesti ipratropiumbromidia ja salbutamolisulfaattia, mikä mahdollistaa lisäaineen vaikutuksen sekä muskariinisiin että beeta2‐adrenergisiin reseptoreihin keuhkoissa ja johtaa bronkodilataatioon, joka on suurempi kuin kunkin yksittäisen aineen aikaansaama.
lapsipotilaat: COMBIVENTIA ei ole tutkittu lapsipotilailla.
Kliiniset Tutkimukset: Kontrolloidut tutkimukset potilailla, joilla on reversiibeli bronkospasmi, ovat osoittaneet, että COMBIVENTILLA on suurempi bronkodilatoiva vaikutus kuin kummallakaan sen komponentilla, eikä haittavaikutusten voimistumista havaittu.
farmakokinetiikka: kliinisissä COMBIVENT-inhalaatiosuspensiotutkimuksissa havaittu teho keuhkoissa johtuu inhalaation aiheuttamasta paikallisesta vaikutuksesta keuhkoihin.
inhalaation jälkeen 10-39% annoksesta kerääntyy yleensä keuhkoihin lääkemuodosta, hengitystekniikasta ja-laitteesta riippuen, kun taas loput annetusta annoksesta kerääntyy suukappaleeseen, suuhun ja hengitysteiden yläosaan (suunieluun). Keuhkoihin talletettu annos saavuttaa verenkierron nopeasti (muutamassa minuutissa). Suunieluun kertyneen vaikuttavan aineen määrä niellään hitaasti ja kulkeutuu ruoansulatuskanavaan. Siksi systeeminen altistus riippuu sekä suun että keuhkojen hyötyosuudesta.
ipratropiumbromidin ja salbutamolisulfaatin samanaikainen anto ei voimista kummankaan aineosan systeemistä imeytymistä, joten COMBIVENTIN additiivinen vaikutus johtuu inhalaation aiheuttamasta paikallisvaikutuksesta keuhkoihin.
Ipratropium: imeytyminen: Ipratropiumin (kanta-aineen) kumulatiivinen erittyminen munuaisten kautta (0-24 tuntia) on noin 46% laskimoon annetusta annoksesta, alle 1% suun kautta annetusta annoksesta ja noin 3-4% inhaloidusta annoksesta. Näiden tietojen perusteella suun kautta annettavan ipratropiumbromidin systeemisen kokonais hyötyosuuden arvioidaan olevan 2% ja hengitetyn ipratropiumbromidin 7-9%. Kun tämä otetaan huomioon, ipratropiumbromidin niellyt annokset eivät vaikuta merkittävästi systeemiseen altistukseen.
jakautuminen: ipratropiumin dispositiota kuvaavat kineettiset parametrit laskettiin laskimonsisäisen annostelun jälkeisistä plasmapitoisuuksista. Plasmapitoisuudet pienenevät nopeasti kaksivaiheisesti.
näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vdss) on noin 176 L≈(2, 4 l/kg). Lääke sitoutuu plasman proteiineihin vain vähän (alle 20%). Ei-kliiniset tiedot osoittavat, että kvaternaarinen amiini ipratropium ei läpäise istukkaa eikä veri‐aivoestettä.
biotransformaatio: terminaalisen eliminaation puoliintumisaika on noin 1, 6 tuntia. Ipratropiumin kokonaispuhdistuma on 2, 3 L/min ja munuaispuhdistuma 0, 9 L/min. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen noin 60% annoksesta metaboloituu, suurin osa luultavasti maksassa hapettumalla.
eliminaatio: Erittymistasapainotutkimuksessa lääkkeeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta (mukaan lukien Kanta-aine ja kaikki metaboliitit) erittyi munuaisten kautta kumulatiivisesti (6 vrk) 72, 1% laskimonsisäisen annostelun jälkeen, 9, 3% suun kautta annettuna ja 3, 2% hengitysteitse annettuna. Ulosteeseen erittynyt kokonaisradioaktiivisuus oli 6, 3% laskimonsisäisen annostelun jälkeen, 88, 5% oraalisen annostelun jälkeen ja 69, 4% inhalaation jälkeen. Mitä tulee lääkkeeseen liittyvän radioaktiivisuuden erittymiseen laskimonsisäisen annostelun jälkeen, pääasiallinen erittyminen tapahtuu munuaisten kautta. Lääkkeeseen liittyvän radioaktiivisuuden (lähtöaine ja metaboliitit) eliminaation puoliintumisaika on 3, 6 tuntia. Tärkeimmät virtsan metaboliitit sitoutuvat huonosti muskariinireseptoriin ja niitä on pidettävä tehottomina.
salbutamoli: imeytyminen ja jakautuminen: salbutamoli imeytyy nopeasti ja täydellisesti oraalisen annon jälkeen joko hengitettynä tai mahalaukun kautta, ja sen biologinen hyötyosuus suun kautta on noin 50%. Salbutamolin keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa on 492 pg/mL kolmen tunnin kuluessa COMBIVENT-inhalaation jälkeen. Kineettiset parametrit laskettiin plasmapitoisuuksista laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Näennäinen jakautumistilavuus (Vz) on noin 156 L (≈ 2, 5 l/kg). Vain 8% lääkeaineesta sitoutuu plasman proteiineihin. Ei-kliinisissä tutkimuksissa aivoista löytyy noin 5% salbutamolin pitoisuudesta plasmassa. Tämä määrä kuitenkin todennäköisesti kuvaa aineen jakautumista aivojen solunulkoiseen veteen.
biotransformaatio ja eliminaatio: Tämän inhaloidun kerta‐annoksen jälkeen noin 27% arvioidusta suukappaleannoksesta erittyy muuttumattomana 24 tunnin virtsaan. Terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo on noin 4 tuntia, kokonaispuhdistuman keskiarvo 480 mL/min ja munuaispuhdistuman keskiarvo 291 mL/min.
salbutamoli metaboloituu konjugoituvasti salbutamoli 4′-O-sulfaatiksi. Salbutamolin (levosalbutamoli) R ( -) – enantiomeeri metaboloituu ensisijaisesti ja poistuu siten elimistöstä nopeammin kuin S (+) – enantiomeeri. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen erittyminen virtsaan oli täydellistä noin 24 tunnin kuluttua. Suurin osa annoksesta erittyi lähtöaineena (64, 2%) ja 12, 0% sulfaattikonjugaattina. Suun kautta annetun annoksen jälkeen lääke erittyi virtsaan muuttumattomana 31, 8% annoksesta ja sulfaattikonjugaattina 48, 2% annoksesta.