edistysaskeleet patentoiduissa CB1-reseptoriantagonisteissa liikalihavuuden hoitoon

liikalihavuus on muuttumassa maailmanlaajuiseksi huolenaiheeksi ja siihen on puututtava vakavasti. Yli 1,9 miljardin aikuisen kerrotaan olevan ylipainoisia ja yli 650 miljoonan ihmisen on todettu olevan lihavia. Yllättäen lihavuus ja ylipaino tappavat enemmän ihmisiä kuin alipainon ongelma . Vähäiset farmakologiset vaihtoehdot lihavuuden hoitoon voivat olla syy suurempaan kuolemien määrään.

ruokavalion, liikunnan, lääkkeiden ja invasiivisen kirurgian valvonta ovat joitakin nykyisiä strategioita, joita käytetään lihavuuden hillitsemiseen. Kaikki nämä strategiat ovat tehokkaita, mutta ne kaikki kärsivät yhdestä tai toisesta ongelmasta. Viimeisintä menetelmää, “bariatrista valtimoiden embolisaatiota”, pidetään vaihtoehtona muille muille valvontamenetelmille, jolloin silmänpohjaan verta luovuttava päävaltimo tukkeutuu. Tämä katkaisee silmänpohjan verenkierron vähentäen peptidihormonin, hypotalamukseen vaikuttavan greliinin vapautumista, vähentäen lopulta nälän tunnetta . Suunnitteilla on myös uusi Laite, jolla on kyky estää kaloreiden kulku elimistöön tyhjentämällä vatsaa osittain. Myös mahapallojen käyttö on hyväksytty. Uusia muotoiluja valmistetaan pieniannoksisella fentermiinillä ja pitkävaikutteisella lorcaseriinilla näiden lääkkeiden tehokkuuden parantamiseksi. Valitettavasti kaikki nämä ovat osoittautuneet väliaikaisiksi ratkaisuiksi krooniseen lihavuusongelmaan .

tällä hetkellä lihavuuden hillitsemiseen on saatavilla vain viisi hyväksyttyä lääkettä/lääkemuotoa. Orlistaatti on perifeerisesti vaikuttava haiman lipaasi-inhibiittori, jonka tiedetään vähentävän nautitun rasvan imeytymistä, mutta se kärsii ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksista. Qsymia® on yhdistelmä ruokahalua vähentävää sympatomimeettistä amiinifentermiiniä ja epilepsialääkettä topiramaattia. Contrave® on toinen yhdistelmä kahta lääkettä, bupropionia, dopamiinin ja norepinefriinin takaisinoton estäjää ja naltreksonia, opioidireseptoriantagonistia, jota käytetään riippuvuuden hoitoon. Lorcaseriini on selektiivinen serotoniini 2C (5HT-2C)-reseptorin agonisti, joka vastaa 5HT-2C-reseptorien stimuloinnista aivojen ruokahalun valvontakeskuksessa. Viimeinen on liraglutidi, glukagonin kaltainen peptidi 1-reseptorin agonisti . Vaikka nämä viisi lääkettä/formulaatiota on hyväksytty tähän tarkoitukseen, ne eivät ole niin tehokkaita. Näin pyritään löytämään uusia lihavuuslääkkeitä, joiden teho ja turvallisuusprofiili ovat parantuneet.

rimonabantti, selektiivinen CB1–endokannabinoidireseptorin antagonisti, jonka Sanofi-Aventis (Pariisi, Ranska) kehitti nimellä Acomplia®, hyväksyttiin ensimmäisen kerran Euroopan markkinoille vuonna 2006 liikalihavuuden hoitoon, mutta se jouduttiin poistamaan käytöstä 2 vuoden kuluessa sen psykiatristen haittavaikutusten vuoksi. Abbott Laboratories (IL, USA) ilmoitti 8 .lokakuuta 2010 vetävänsä pois sibutramiinin, kaksinkertaisen serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjän, Yhdysvaltain markkinoilta, koska se on suurentunut sydän-ja verisuonitapahtumien riski ja alhainen teho.

Kannabinoidi 1-reseptori: tavoite liikalihavuuden hoidossa

endokannabinoidijärjestelmä osallistuu aineenvaihdunnan ja energian homeostaasin säätelyyn . Kannabinoidi 1 (CB1) ja Kannabinoidi 2 (CB2)-reseptorit kuuluvat G-proteiinikytkentäisten reseptorien superperheeseen . Keski CB1 reseptorit ovat hyvin jakautuneet hypotalamuksessa. Oreksigeeniset / anoreksigeeniset signaalit säätelevät Keski-CB1-reseptoreita, mikä moduloi energiatasapainoa ja ruokintakäyttäytymistä, joka lopulta ohjaa ruoan saantia. CB1-reseptorit jakautuvat perifeerisissä kudoksissa, kuten suolistossa, maksassa, maksasoluissa ja valkoisissa rasvakudoksissa. CB1-reseptori säätelee myös erilaisia kognitiivisia, motorisia, emotionaalisia ja aistitoimintoja ja välittää välittäjäaineiden vapautumista . Ruokavalion aiheuttama lihavuus havaitaan rasvahapposynteesin vuoksi, joka on aloitettu maksan CB1-reseptorien aktivoinnilla, mikä osoittaa, että perifeeriset CB1-reseptorit ovat myös mukana lihavuudessa .

turvallisten CB1-reseptoriantagonistien suunnittelu

rimonabantin käytön lopettaminen sen psykiatristen haittavaikutusten vuoksi vaikutti kielteisesti tutkimusohjelmaan, jossa löydettiin uusia RIMONABANTTITYYPPISIÄ CB1-reseptoriantagonisteja. Viime aikoina tämä suuntaus on muuttunut, ja tutkijat ovat alkaneet keskittyä kehittämään CB1-reseptoriantagonisteja, joilla on rajallinen tai olematon kyky ylittää veri-aivoeste . Haittavaikutusten välttämiseksi yhdiste on suunniteltava siten, että se on vähemmän hydrofobinen ja polaarisempi luonteeltaan, jotta se ei pääse keskushermostoon ja pysyy lokalisoituneena vain perifeerisiin kudoksiin . JD5037, CB1R käänteisagonistit ja am6545, neutraali antagonisti ovat mielenkiintoisia yhdisteitä, koska nämä ovat perifeerisesti rajoitettuja ja säilyttävät kyvyn vähentää lihavuutta ilman keskeisiä sivuvaikutuksia. Krooninen hallinto JD5037 on todettu olevan tehokkaampi kuin AM6545 vähentää ruoan saanti, kehon paino ja rasvapitoisuus pääsemättä aivoihin. Tämä tekee JD5037 ihanteellinen anti-lihavuus aine, joka vähentää cardiometabolic riskiä. Polaarinen pinta–ala ja hydrofobisuus ohjaavat pääasiassa molekyylin passiivista diffuusiota veri-aivoesteen läpi. Yhdisteet, joiden polaarinen pinta–ala on <60å, voivat helposti tunkeutua veri-aivoesteen läpi. Niinpä on pyritty suunnittelemaan yhdisteitä, joilla on enemmän polaarista pinta-alaa niin, että yhdiste rajoittuu reuna-alueelle vain poistaen keskushermoston haittavaikutukset .

viimeisen vuosikymmenen aikana löydetyt patentoidut CB1–reseptoriantagonistit

viimeisen vuosikymmenen aikana löydetyt CB1-reseptoriantagonistit ovat patentoineet eri ryhmät: Jenrin Discovery (PA, USA), Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Etelä-Korea), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japani), Merck and Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Tanska), Eli Lilly and Company (in, Yhdysvallat), Schering Corp. (NJ, USA), University of Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Soul, Etelä-Korea) ja AstraZeneca AB (Iso-Britannia). Näillä ryhmillä on patentoituja yhdisteitä, joilla on atsetidiini, atsuleeni, imidatsoli, immidatsoliini, morfoliini, piperatsiini, pyrroli, pyratsoli, pyratsoliini, pyrrolidiini, pyridiini, pyrimidiini, puriini, tiofeeni ja triatsolitelineet . Joitakin tärkeitä yhdisteitä kustakin luokasta on korostettu seuraavissa kohdissa.

yhdysvaltalaisella Jenrin Discoverylla on pitkäaikainen tutkimusohjelma perifeerisesti rajoitettujen CB1-reseptoriantagonistien tunnistamiseksi. Tämä yhtiö on hakenut eniten patentteja, jotka liittyvät CB1-reseptoriantagonisteihin, jotka kattavat pyratsolisarjan yhdisteet patentissa WO2009/033125A1, uusissa sulfonamideissa ja karboksamideissa, jotka sisältävät pyratsoliinijohdannaisia patentissa US2007/0259934A1, substituoiduissa N-fenyyli-5-fenyylipyratsolin-3-ylamideissa patentissa US2009/0286758A1 ja diastereomeerisissa pyratsoliinijohdannaisissa kolmessa eri patentissa wo2014018695a1, us8680131b2, US20140031404A1. Myös patenttien US20100041650A1 ja US8252791B2 uusia puriinijohdannaisia on väitetty. Substituoidut aminoatsetidiinit väitetään patentissa US20110160179A1 perifeerisesti vaikuttaviksi CB1-reseptoriantagonisteiksi, joilla on vähemmän tai ei lainkaan keskushermoston haittavaikutuksia. Vaikka Jenrin Discovery on patentoinut joitakin puriinia sisältäviä yhdisteitä, tutkimusryhmä Research Triangle Institutesta on patentoinut myös perifeerisesti rajoitettuja difenyylipuriinijohdannaisia wo2013 / 123335a1: ssä, jolla on yhdiste N-(1-(8-(2-kloorifenyyli)-9-(4-kloorifenyyli)-9H-purin-6-yyli) piperidin-4-yyli)-2-sykloheksyyliasetamidi, jonka Ki-arvo on 0.00193 µM ja selektiivisyyden (CB1 / CB2) suhde 1223, voimakkaimpana yhdisteenä patentoitujen puriinijohdannaisten joukossa.

Sanofi, ranskalainen monikansallinen lääkeyhtiö, joka tunnettiin aiemmin nimellä Sanofi-Aventis, on saanut toiseksi eniten patentteja CB1-reseptoriantagonisteille Jenrin Discoveryn jälkeen. Sanofin ryhmä on väittänyt patent US2011/0183960a1: ssä sarjan uusia tiofeeni-2-karboksamidijohdannaisia, joissa on 1-({4-(2,4-dikloorifenyyli)-5–2-tienyyli}karbonyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karboksamidi, jonka IC50-arvo on 0, 5 µM voimakkaimpana yhdisteenä. Pyrrolijohdannaiset patentoitiin wo2009/141532a2, WO2009/141533A2, US2011/0144157a1, US2011/0152320a1, US8383666B2 ja US8680102B2. Pyrrolia sisältävistä johdannaisista aktiivisin yhdiste, 1 — 1-metyyli-1h-pyrroli-2-karbonyyli]-4-(4-fluoribentsyyliamino)piperidiini-4-karboksamidi, IC50-arvo oli 0,5 µM. Sanofi–Aventis haki 26.elokuuta 2010 patenttia US2011/0053908a1, joka julkaistiin 3. maaliskuuta 2011. Tässä patentissa atsetidiinijohdannaisella 4–2-trifluorimetyylibentsonitriilillä oli korkein aktiivisuus Ki-arvolla 0,002 µM.

patenteissa WO2012/030170a3 ja US2013 / 0158025A1 Eteläkorealainen Amorepacific Corp. väitti uusia pyratsolopyrimidiinijohdannaisia perifeerisesti vaikuttaviksi CB1-reseptoriantagonisteiksi. Raportoiduissa sarjoissa((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl)metanolin IC50-arvo oli 0,004 µM. 4-metyyli-4,5-dihydro-1h-pyratsoli-3-karboksamidi kannabinoidina CB1-neutraalina antagonistina on patentoitu kahdessa eri patentissa, WO2009/124950A2 ja US2011/0028517a1, espanjalaisen Laboratorios Del Dr Esteven tutkimusryhmän toimesta. Vuonna 2007 Ruotsalainen AstraZeneca AB patentoi bentsimidatsolijohdannaiset CB1-antagonisteina wo2007/145563a1-valmisteessa. Raportoiduista yhdistesarjoista 1-({2-tert-butyyli-1–1h-bentsimidatsol-5-yyli}karbonyyli)-n-syklopropyylipiperidiini-3-karboksamidilla oli suurin aktiivisuus, jonka Ki-arvo oli 0,01917 µM. A group from Eli Lilly & Co. ovat patentoineet 1,5-difenyyli-pyrrolidin-2-oneja patenteissa WO2008/070305A2, WO2009/131815A1, US2011/0034484a1, US8168659B2 ja US8420654B2. Yhdiste (3R, 5R)-3–5–1-(4-kloorifenyyli)-pyrrolidin-2-onissa oli suurin aktiivisuus, jonka Ki-arvo oli 0.00091 µM, jonka selektiivisyys (CB1 / CB2) on yli 15 000.

Green Cross Corporation, tunnetaan nimellä GC Pharma, Eteläkorealainen biofarmaseuttinen yritys on patentoinut useita pyratsolia sisältäviä yhdisteitä CB1-reseptorin käänteisagonisteina/antagonisteina liikalihavuuden ja lihavuuteen liittyvien aineenvaihduntahäiriöiden hoitoon wo2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, us7875647b2 ja us8309584b2. Voimakkain yhdiste, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-tiadiatsolin IC50-arvo oli 0,87 nM. Vuonna 2008 sama ryhmä on patentoinut myös joitakin heteroaryyli-imidatsolijohdannaisia CB1-reseptoriantagonisteiksi patentissa WO2008/105607A1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole, voimakkain yhdiste, jolla on oksadiatsolirengas imidatsolirenkaan neljännessä asemassa, osoitti IC50-arvon 1.114 nM. Toinen Eteläkorealainen, Hanmi Pharm. Co. patentoitu joitakin uusia 1,5-diaryyli-4,5-dihydro-1h-pyratsoli-3-karboksamiinijohdannaisia vuonna 2014. Wo2014/208939-patentin mukaisesti keksityt yhdisteet osoittivat CB1-reseptorin antagonistivaikutusta, jolla on suuri selektiivisyys perifeerisiin kudoksiin. Yhdiste (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-metyylibutanamidin IC50-arvo oli 3 nM. Belgialainen Janssen Pharmaceutica NV (tunnetaan nykyisin nimellä Janssen Research and Development, osa Johnsonia & Johnson Pharmaceutical Research and Development) patentoi tetrahydro-LH-1,2,6-triaza-atsuleenit patentissaan US8012957B2 CB1-reseptoriantagonisteina. Yhdiste (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-karboksyylihapon tert-butyyliesteri osoitti 52-prosenttista inhibitiota 0,2 µM: n pitoisuudella.

patenteissa US2010 / 0029697A1 ja US2010/0063032A1, Merck and Co. Inc., väitetyt substituoidut pyridopyrimidiinijohdannaiset. Sarjan voimakkaimman yhdisteen, 2-tert-butyyli-7-(2-kloorifenyyli)-6-(4-kloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyyli)pyridopyrimidiinin IC50-arvo oli 0,0006 µM. Toisessa patentissa WO2008 / 094476A1 on väitetty substituoituja pyranopyridiinejä. Substituoidut 3-alkyyliatsetidiinijohdannaiset on myös patentoitu ja niillä on keskeinen vaikutus patenteissa US20070123505A1 ja US7906652B2. Yhdiste 3–2-metyylipropyyli]atsetidin-1-yyli)metyyli]bentsonitriilin IC50-arvo oli alle 1 µM ja selektiivisyys 100-kertainen. Vuonna 2009 brittiläinen Vernalis Research Ltd on patentoinut myös atsetidiinikarboksamidijohdannaiset ep1620395b1: ssä. Sarjassa yhdisteen 3 — n-(tert-butyyli)atsetidiini-1-karboksamidin Ki-arvo oli 0,0006 µM. Merck and Co. Inc., ovat myös väittäneet sulfonyloituja piperatsiineja Kannabinoidi-l-reseptorimodulaattoreina patentissa US2009/0247499a1. Voimakkain yhdiste 4-(4-trifluorimetyylifenyyliasetyyli)-1-((3-syklopropyyli-5-trifluorimetyylifenyyli)sulfonyyli)piperatsiini tarjosi IC50-arvoksi 0,00124 µM. Joukkue Merck Sharp & Dohme Corp. (aiemmin tunnettu nimellä Schering Corporation), joka toimii Merck & Co: n tytäryhtiönä. Inc., ovat väittäneet joitakin korvaavia furopyridiineja patentissa EP2146997B1. Voimakkain yhdiste, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-hydroksiasetamidin IC50-arvoksi todettiin 0,4 nM.

Tanskalainen biotekniikkayritys 7TMN Pharma A/S on PATENTEISSAAN WO2008/059207a1, US8173680B2, US2010/0292273a1, WO2008 / 074982A1 ja US8124634B ilmoittanut kannabinoidireseptorimodulaattorit, joissa on pyratsolin teline, perifeerisesti vaikuttaviksi yhdisteiksi. Voimakkain yhdiste niiden joukossa oli 1-(2,4-dikloorifenyyli)-5-(4-(4-syanobut-1-ynyyli)fenyyli)-4-merkapto-N-(piperidin-1-yyli)1h-pyratsoli-3-karboksamidi A Ki-arvo on 0, 35 nM ja SELEKTIIVISYYSSUHDE CB1-reseptoreille on 22-480. Vuonna 2010 kansallisen Tsing Hua-yliopiston tutkijat väittivät patentissaan US20100144734A1: n 1,2,3-triatsolijohdannaisia uusiksi Kannabinoidi-1-reseptoriantagonisteiksi. 2-(4,5-Bis(2,4-dikloorifenyyli-2h-1,2,3-triatsol-2-yyli)-N-(4-fluoribentsyyli)asetamidilla oli sarjan korkein aktiivisuus, IC50-arvo 11,6 nM ja merkittävä selektiivisyys CB1: lle CB2: een verrattuna.

Solvay Pharmaceuticals BV, belgialainen yritysryhmä on väittänyt 1H-1,2,4-triatsoli-3-karboksamidijohdannaisia CB1-reseptoriantagonisteiksi patentissaan EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV on väittänyt patenteissaan US7495108B2 ja EP1725536B1, että IMIDATSOLIINIJOHDANNAISILLA on CB1-antagonistista vaikutusta. Voimakkaimman yhdisteen, 1-(4-kloorifenyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-N-sykloheksyyli-4,5-dihydro-1h-imidatsoli-4-karboksamidin pA2-arvo oli 7,7.

Schering Corp. on väittänyt diaryylimorfoliinijohdannaisia kahdessa eri patentissa, toisin sanoen wo2008/130616 A2 ja US2010/0197564A1, ja korvannut PIPERATSIINIT toisessa patentissa, WO2009/005645a1, CB1-reseptoriantagonisteina. Diaryylimorfoliinijohdannaisilla 2-(5-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-kloorifenyyli)morfoliini-2-yyli)-N-(pyridin-3-sulfonyyli)etanamiinilla oli suurin aktiivisuus, kun Ki-arvo oli enintään 0,025 µM.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, japanilainen yhtiö patentissa WO2007/046548A1 ja Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation patenteissa US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698a3, US2009 / 0258867a1 ja EP2035427, ilmoitti pyratsolopyrimidiinijohdannaiset kannabinoidireseptoriantagonisteiksi. Voimakkain yhdiste raportoitujen sarjojen joukossa osoitti IC50-arvon olevan alle 0.01 µM ja CB1 / CB2-selektiivisyyssuhde yli 500.

Aberdeenin yliopiston (Aberdeen, UK) Yliopistotuomioistuin ilmoitti patentissaan WO2012/117216a1 n-(aryylialkyyli)-1h-indoli-2-sulfonihapon amidit kannabinoidireseptorin allosteerisiksi modulaattoreiksi. Yhdisteen N-((4′-fluoribifenyyli-4-yyli)metyyli)-1h-indoli-2-sulfonamidin IC50-arvo oli 0,001 µM.

Arkansasin yliopiston (AR, USA) johtokunta väitti patentissaan WO2013/106349a1 johdannaisia sisältävää aminoalkyyli-indolia neutraaleiksi CB1-reseptoriantagonisteiksi. (1-butyyli-7-Metoksi-3(naftalen-1-yylimetyyli)-1h-indolin Ki-arvo oli 15,4 nM. Arkansasin yliopisto ja Kansasin yliopisto (KS, USA) väittivät patentissaan US2015/0266820a1 joitakin aminoalkyyliindoleja ja niihin liittyviä yhdisteitä neutraaleiksi CB1-reseptoriantagonisteiksi lihavuuden hoitoon. Patentissa WO2012 / 160006a1 NIH ja lääketieteellinen tutkimus on väittänyt joitakin steroideihin kuuluvia yhdisteitä CB1-reseptoriantagonisteiksi. 17α-Metyylipregnenolonin havaittiin olevan CB1-reseptorin antagonistina tehokkaampi kuin pregnenoloni.

Yhdysvallat, jota edustaa ministeri, Department of Health and Human Servic., Bethesda on patentoinut 4,5-dihydro-1h-pyratsoli-1-karboksimidamidijohdannaiset kahdessa eri patentissa, US2016/0257654a1 ja WO2017/151802A1. Raportoiduista yhdistesarjoista voimakkaimman johdannaisen Ki-arvo oli 2,7 nM.

vuonna 2012 yhdysvaltalaisen Connecticutin yliopiston tutkijat väittivät patentissaan US2012/0046280a1 heteropyrrolianalogeja, kuten imidatsoleja, tiatsoleja, oksatsoleja ja pyratsoleja, joilla on CB1-ja/tai CB2-kannabinoidireseptoria moduloiva aktiivisuus. Patentoidut yhdisteet olivat selektiivisiä CB1 – tai CB2-reseptoreille neutraaleina antagonisteina, jotka toimivat ensisijaisesti ääreishermoston CB1-reseptoreihin ja / tai typpioksidin luovuttajina.

lyhyesti, jos tarkastelemme CB1-reseptoriantagonistien matkaa turvallisina liikalihavuuden estäjinä alkaen rimonabantista, tutkijat ovat hyödyntäneet monenlaisia heterosyklisiä tukirakenteita, jotka ovat johtaneet lukuisten patenttihakemusten jättämiseen. KESKUSHERMOSTOPERMEAATION muuttamiseksi syntyvien molekyylien polaarista pinta-alaa on parannettu, mikä johtaa seerumin ja aivojen testiyhdisteiden pitoisuuksien paranemiseen. CB1 / CB2-selektiivisyyssuhdetta on myös parannettu useiden syntetisoitujen testiyhdisteiden osalta. Valitettavasti menestys on väistänyt tutkijat kuin nyt, koska mikään CB1-reseptorin antagonistit ovat tulleet markkinoille, mutta on ajan kysymys, kun maistamme tämän uurastavan tutkimuksen hedelmiä ja meillä on perifeerisesti vaikuttava CB1-reseptorin antagonisti tehokkaana liikalihavuuden lääkkeenä.