Evaluation of Clonidine suppression test in the diagnosis of feochromocytoma

suurimmalla osalla potilaista, joilla on tyypillisiä feokromosytooman merkkejä ja oireita, plasman tai virtsan katekoliamiinien ja niiden metaboliittien selvästi kohonneiden pitoisuuksien osoittaminen viittaa vahvasti feokromosytooman esiintymiseen. Todisteet osoittavat, että ilman tiloja, jotka voivat aiheuttaa merkittävää stressiä, plasman noradrenaliini ja adrenaliini ovat >11.82 nmol l–1 (2000 ng l-1) on feokromosytooman diagnostiikka.9, 13 kuusi 15 potilaasta, joilla oli feokromosytooma, täytti tämän kriteerin, kun taas 41 potilasta, joilla ei ollut feokromosytoomaa, eivät täyttäneet tätä kriteeriä.

kun biokemialliset testit ovat monitulkintaisia, on tarpeen erottaa ne potilaat, joilla katekoliamiinien määrä lisääntyy Rajatusti, ja potilaat, joilla on taustalla feokromosytooma. Ennen lisätestien käyttöä on otettava huomioon mahdolliset väärien positiivisten tulosten syyt, ja tämä saatiin päätökseen kohortissamme. Tietyt kliiniset tilat voivat nostaa sekä plasman että virtsan katekoliamiineja ja niiden metaboliitteja tasolle, joka tavallisesti esiintyy feokromosytoomassa. Näitä ovat akuutti klonidiinin käytön lopettaminen, akuutti alkoholin käytön lopettaminen, vasodilataattorihoito hydralatsiinilla tai minoksidiilillä, akuutti sydänlihasiskemia tai infarkti, akuutti aivoverisuonionnettomuus, kokaiinin käyttö, asidoosi, hypoglykemia, sokin aiheuttama hypotensio ja vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.8 dieetti voi myös vaikuttaa vääriin positiivisiin tuloksiin. Esimerkiksi kahvista löytyvän katekolihapon tiedetään häiritsevän plasman katekoliamiinien määrityksiä.14 tämä vaikutus poistui potilaistamme, kun testattavat paastosivat yön yli.

feokromosytooman biokemiallinen testaus olisi mieluiten tehtävä sen jälkeen, kun on lopetettu lääkitys, jonka tiedetään nostavan katekoliamiinien ja niiden metaboliittien pitoisuuksia tai vaikuttavan suoraan biokemiallisiin analyyseihin. Masennuslääkkeet muuttavat alfa-2-imidatsoli autoreceptor herkkyys, poistaa klonidiini suppressiivisia vaikutuksia,7 kun taas beetasalpaajat voivat estää aineenvaihduntaa vapaan noradrenaliinin ja, siksi, aiheuttaa vääriä positiivisia tuloksia.15 Eisenhofer ym.6 havaittiin, että trisyklisten masennuslääkkeiden ja fenoksibentsamiinin osuus oli 44-45% plasman ja virtsan noradrenaliinin väärästä positiivisesta noususta.

kun sovellimme kriteeriä 2 (plasman noradrenaliini ja adrenaliini >2, 96 nmol l–1 3 tunnin kohdalla), saatiin kaksi väärää positiivista tulosta. Ensimmäisellä potilaalla tulokselle ei löytynyt selvää selitystä. Hän oli 46-vuotias mies, jonka verenpaine oli 2 vuotta huonosti hallinnassa kolmella verenpainelääkkeellä. Rintakehän röntgenkuvassa näkyi oikea hilarimassa, joka osoittautui sarkoidiksi. Tietokonetomografia oli negatiivinen lisämunuaisen massalle ja 10 vuoden seurannan jälkeen feokromosytoomaa ei ole diagnosoitu. Toinen väärän positiivisen tuloksen saanut potilas oli 58-vuotias mies, jolla oli tyypin II diabetes, kohonnut verenpaine ja pitkäaikainen hikoilu. Hän oli jatkanut reboksetiinin, noradrenaliinin takaisinoton estäjän, käyttöä ennen klonidiinin suppressiotestiä ja sen aikana. Hän ei ollut tiedottanut asiasta missään vaiheessa. Vatsan tietokonetomografiassa ei havaittu feokromosytoomaa. Hän on jatkuvassa tarkkailussa diabetespoliklinikalla, ja verenpaine on saatu hyvin hallintaan kolmella verenpainelääkkeellä.

on tärkeää huomata, että kasvaimen erittämä katekoliamiinityyppi voi vaikuttaa klonidiinitestin tarkkuuteen. Pääasiassa adrenaliinia erittävät kasvaimet voivat johtaa vääriin negatiivisiin tuloksiin, jos diagnoosi perustuu pelkästään plasman noradrenaliinipitoisuuteen. Tämä vahvistetaan meidän sarjassa. Kun Bravon Tarkennettu kriteeri, jossa käytetään sekä adrenaliinia että noradrenaliinia, herkkyys kasvaa. Vain yhdellä potilaalla oli pääasiassa adrenaliinia erittävä kasvain, joka on saattanut jäädä huomaamatta, ellei adrenaliinia ole mitattu testin aikana. Samoin ne potilaat, joilla on poikkeuksellisen harvinaisia kasvaimia, jotka erittävät vain dopamiinia, joista suurin osa on pahanlaatuisia, eivät hyödy klonidiinisuppressiotestistä.Nämä kasvaimet tunnistetaan vain merkitsevässä plasman dopamiinipitoisuuden nousussa. Kasvaimet, jotka eivät pääasiassa eritä noradrenaliinia, ovat yleisempiä niillä, joilla on perinnöllinen geneettinen perusta. Meidän sarjassamme yhdellä potilaalla oli MEN – 2b ja toisella neurofibromatoosi. Molemmissa tapauksissa kasvaimet erittivät pääasiassa noradrenaliinia.

vääriä negatiivisia tuloksia voi teoriassa esiintyä, jos kasvaimella on ajoittaista eritystä, sillä plasman katekoliamiinien mittaaminen eri ajankohtina voi viitata biokemiallisen aktiivisuuden eri tiloihin.8 Our series on osoittanut, ettei tämä ole suuri ongelma. Jos siitä tulee sellainen, ongelma voidaan ratkaista mittaamalla katekoliamiinin aineenvaihduntatuotteiden eli metanefriinien pitoisuuksia. Näitä syntyy jatkuvasti katekoli-O-metyylitransferaasin vaikutuksesta kasvainsolujen varastoista vuotaviin katekoliamiineihin, ja näin ollen niissä esiintyy normaalia tasaisempaa nousua feokromosytoomaa sairastavilla potilailla kuin plasmakatekoliamiineilla, mikä tekee tästä luotettavamman testin näissä olosuhteissa.17, 18, 19, 20 on kuitenkin edelleen mahdollista saada vääriä positiivisia tuloksia, joissa metaboliittipitoisuudet ylittävät normaalin ylärajan, mutta eivät ole riittävän korkeita feokromosytooman varmaksi diagnosoimiseksi. Eisenhofer ym.6 ovat osoittaneet, että tällaisissa tapauksissa klonidiinin suppressiotestillä ja plasman metanefriinien mittauksella voidaan erottaa tosi – ja vääräpositiiviset tulokset. Niistä 48 feokromosytoomapotilaasta, joille tehtiin klonidiinitestit, 16: lla noradrenaliinin pitoisuus oli normaali tai laski klonidiinin jälkeen. Sen sijaan plasman noradrenaliinitasot pysyivät koholla kaikilla, kahta potilasta lukuun ottamatta. Tarvitaan lisätutkimuksia metanefriinien käytöstä klonidiinitestauksen aikana, ja tämä on askel, johon me itse ryhdymme. Tällä hetkellä vertaamme uudessa sarjassa basal-ja 3 h post-klonidiiniplasman katekoliamiinien ja plasman metanefriinien mittauksen herkkyyttä ja spesifisyyttä. Tästä tutkimuksesta pitäisi saada uutta tietoa siitä, kumpi on sopivampi testi.

Grossman ym.13 ovat arvioineet klonidiinin suppressiotestien ja glukagonin provokaatiotestien yhdistämisen kliinisen hyödyllisyyden. Kun sekä glukagoni-että klonidiinitestit ovat negatiivisia, feokromosytooman diagnosointi on erittäin epätodennäköistä. Glukagonikokeet on kuitenkin tehtävä huolellisesti valituille potilaille sen mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi.21, 22 Grossman-sarjassa klonidiinin suppressiotestillä oli korkea herkkyys (97%), mutta alhainen spesifisyys (67%), kun taas glukagonin testillä oli alhainen herkkyys (81%), mutta korkea spesifisyys (100%).13 saattaa olla, että klonidiinitestin Alhainen spesifisyys heidän sarjassaan liittyi testin suorittamiseen potilailla, joilla lepäävä katekoliamiinitaso on alhaisempi, ja heidän tärkeällä tutkimuksellaan voi olla suurin merkitys seulottaessa potilaita, joilla on feokromosytoomiin liittyviä geenimutaatioita. Usein nämä kasvaimet ovat suhteellisen rauhallisia.

analysoidessamme kolmea kirjallisuuteen perustuvaa kriteeriä positiiviselle klonidiinisuppressiotestille (Taulukko 2) olemme selvästi osoittaneet, että kriteerin 2 (plasma noradrenaliini plus adrenaliini >2 avulla.96 nmol l-1 3 tuntia klonidiinin annon jälkeen tai lähtötilanteen plasmassa noradrenaliini ja adrenaliini >11, 82 nmol l–1) antoivat parhaan diagnostisen tarkkuuden 93% herkkyydellä ja 95% spesifisyydellä. Tätä kriteeriä käyttävä diagnostinen tarkkuus paranisi entisestään, jos masennuslääkitystä käyttävä potilas poistettaisiin analyysistä, jolloin herkkyys olisi 100% ja spesifisyys 98%.

yhteenvetona toteamme alueellisessa umpierityskeskuksessamme, että huolellisesti valvotuissa olosuhteissa ja käyttäen kriteerejä, jotka perustuvat noradrenaliinin ja adrenaliinin absoluuttiseen tasoon 3 h lääkkeen antamisen jälkeen kuten per Bravo et al. klonidiinin suppressiotesti oli sekä turvallinen että tarkka tutkittaessa potilaita, jotka lähetettiin meille kliinisesti epäiltyjen feokromosytooman ja/tai epänormaalien virtsakatekoliamiinien kanssa. Klonidiinitestistä tarvitaan lisätutkimuksia mittaamalla plasman metaboliitteja, ja näiden vertailu vapaisiin katekoliamiineihin olisi hyödyllistä.