Forensic Drug Profile: Cocaetylene

Abstract

tämä artikkeli on tarkoitettu lyhyeksi katsaukseksi tai pohjustukseksi cocaetyleenistä (CE), farmakologisesti vaikuttavasta aineesta, joka muodostuu elimistössä, kun henkilö käyttää samanaikaisesti etanolia ja kokaiinia. Hakuteokset, joita käytetään laajalti oikeuslääketieteellisessä toksikologiassa, sisältävät niukasti tietoa CE: stä, vaikka tätä kokaiinin aineenvaihduntatuotetta tavataan yleisesti rutiinitapauksissa. CE ja kokaiini estävät yhtä tehokkaasti dopamiinin takaisinottoa reseptoreissa ja vahvistavat näin välittäjäaineen stimuloivia vaikutuksia. Joillakin eläinlajeilla CE: n LD50 oli alhaisempi kuin kokaiinilla. CE: tä pidetään myös myrkyllisempänä sydämelle ja maksalle kuin kantalääke kokaiinia. CE: n eliminaation puoliintumisaika plasmassa on ~2 h verrattuna ~1 h kokaiiniin. CE-pitoisuuksia veressä alkoholin juomisen ja kokaiinin käytön jälkeen on vaikea ennustaa, ja ne riippuvat annostelun ajoituksesta ja nautittujen kahden esiastelääkkeen määristä. Kokaiinin ja etanolin kerta–annoksen jälkeen CE: n pitoisuus-aikaprofiili on alhaisempi kuin kokaiinin, vaikka CE on havaittavissa veressä useita tunteja pidempään. Kokaiini-ja CE-pitoisuudet rikosteknisissä verinäytteissä voidaan hyvin laskea yhteen, kun toksikologisia tuloksia tulkitaan suhteessa akuuttiin myrkytykseen ja yliannostuskuoleman riskiin.

Johdanto

Huumeprofiilit ovat hyödyllinen tietolähde, kun oikeuslääketieteelliset toksikologit kirjoittavat asiantuntijalausuntoja tai laativat todistuksia erilaisista huumerikoksista ja yliannostuskuolemista. Hyvän lääkeprofiilin pitäisi antaa tietoa lääkkeen farmakokineettisistä ja farmakodynaamisista ominaisuuksista. Sen on myös raportoitava vaikuttavan aineen pitoisuudet veressä terapeuttisten, virkistysannosten ja kuolemantapausten jälkeen. Huumeprofiilin lukemisen ei kuitenkaan pitäisi korvata sellaisten alkuperäisten artikkelien hakemista vertaisarvioiduista lehdistä, jotka antavat lisätietoa kiinnostavan lääkkeen luonteesta ja kohtalosta kehossa.

huumausainerikokset ovat maailmanlaajuinen ongelma, johon kuuluvat rattijuopumus ja huumeidenkäyttö (1), huumeilla helpotettu seksuaalinen ahdistelu (2) ja huumemyrkytyskuolemat (3). Osallistumiseni äskettäiseen rikosoikeudelliseen oikeudenkäyntiin, jossa käytettiin samanaikaisesti suuria etanoli-ja kokaiiniannoksia, sai minut tarkastelemaan useita oikeuslääketieteellisen toksikologian hakuteoksia. Näitä olivat muun muassa Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (11.painos), joka sisältää runsaasti tietoa kokaiinista, vaikka HUUMAUSAINEPROFIILI tai CE: tä koskeva monografia puuttuikin (4).

toinen laajalti käytetty lähdelähde, Clarken analyysi huumeista ja myrkyistä (neljäs painos), ei sisältänyt tietoja CE: stä (5). “Principles of Forensic Toxicology” – kirjan neljännessä painoksessa kokaiinia käsittelevässä luvussa mainitaan CE: n muodostuminen, mutta tieteellisissä lehdissä julkaistuihin artikkeleihin (6) ei viitattu. Myös kokaiinin käytöshäiriöitä koskeva aineisto sisältyi Yhdysvaltain liikenneturvallisuusviraston julkaisemaan kirjaan, vaikka se sisälsi vain vähän hyödyllistä tietoa CE: stä (7). Koska kokaiinin farmakologisesti aktiivisesta ja myrkyllisestä aineenvaihduntatuotteesta CE: stä ei ollut saatavilla helposti saatavilla olevaa tietoa, kirjoitin tämän oikeuslääketieteellisen toksikologisen huumeprofiilin.

mitä kokaetyleeni on?

Albert Niemann (1834-1861) eritti kokaiinin Erytroxylum coca-bakteerista vuonna 1860 (8) ja Richard Willstätter (1872-1942) selvitti sen kemiallisen rakenteen osana Münchenin yliopistossa vuonna 1894 tekemäänsä tropaanialkaloideja käsittelevää väitöskirjaansa (9, 10). MERCK-indeksin (13. painos) mukaan kokaetyleeniä valmistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1885, mutta sen farmakologisia ominaisuuksia ei todennäköisesti tutkittu perusteellisesti, koska kokaiinia oli saatavilla suuria määriä kokapensaan lehdistä. Pian kokaiinin uuttamisen ja puhdistamisen jälkeen löydettiin sen paikallispuudutus-ja stimulanttiominaisuudet, ja tästä luonnontuotteesta tuli maailmanlaajuisesti merkittävä viihdekäyttöön tarkoitettu huumausaine (11).

kokaiini tunnistetaan usein verestä ja muista biologisista näytteistä, jotka on otettu vammaisista kuljettajista (12), myrkytetyistä potilaista (13) ja oikeuslääkäreistä (14). Kokaiinin päämetaboliitit, joista on eniten hyötyä rikostoksikologiassa, ovat bentsoyylekgoniini (BZE) ja ekgoniinimetyyliesteri (eme), jotka määritetään verestä (15) ja erittyvät virtsaan; BZE on seulontatutkimusten kohdeanalyytti (16). Toinen vähäinen ja farmakologisesti aktiivinen kokaiinin metaboliitti muodostuu maksan P450-entsyymien vaikutuksesta, mikä aiheuttaa tertiäärisen amiiniryhmän n-demetylaation norkokaiiniksi (6).

kohdennettua CE-analyysiä on harkittava, jos oikeuslääketieteellisistä verinäytteistä löytyy sekä kokaiinia että etanolia. CE on uusi metaboliitti, joka muodostuu etanolin ja kokaiinin välisessä transesteröintireaktiossa ja jota katalysoivat maksan karboksyyliestraasientsyymit (17, 18). Näin BZE: n (kokaiini) metyylikarboksyyliesteri muuttuu BZE: n etyylikarboksyyliesteriksi, joka on kokaetyleeni (19).

kokaiinin kemialliset rakenteet (mol. VT. 303, 4) ja CE (mol. VT. 317.4) ja CE: n biosynteesi on esitetty kuvassa 1. CE ei ole päihde sinänsä, vaan muodostuu maksassa, kun ihminen juo alkoholia ja nauttii myös kokaiinia (20, 21).

kokaetyleenin löytyminen

PUBMEDIN haku kokaetyleenin löytämiseksi osoittaa ensimmäisen viittauksen vuonna 1990 julkaistuun uutiseen nimeltä Miami vice metabolite, joka julkaistiin SCIENCE-lehdessä (22). Tämä keskittyi kokaiiniin liittyvien kuolemien tutkimuksiin, jotka tehtiin Dade Countyn kuolinsyyntutkijan Toimistossa Miamissa. Kaasukromatografi-massaspektrometrisen (GC–MS) analyysin aikana oikeuslääketieteellinen toksikologi Lee Hearn PhD näki massakromatogrammeissa huomattavan piikin, jossa molekyyli-ioni m / z 317 eluoitui GC-kolonnista pian kokaiinin m/z 303 (20) jälkeen. Tämä odottamaton massapala (m / z 317) twigged Hearn kiinnostusta, varsinkin kun hän huomasi, että se oli yleisempää, kun vainajalla oli myös kohonnut veren etanolipitoisuus (23). Tuntemattoman huipun pirstoutumiskuvion lisätutkimukset viittasivat siihen, että se oli CE, ja tämä vahvistettiin myöhemmin ecgoninesta tehdyllä synteesillä ja vertaamalla koko spektriä Yhdysvaltain huumeviraston tarjoamaan aitoon CE-standardiin.

samat miamilaiset tutkijat osoittivat, että CE muodostui nopeasti, kun maksahomogenaatteja inkuboitiin etanolin ja kokaiinin kanssa (20). Tätä tutkimuslinjaa jatkoivat Jatlow et al. (24), joka vahvisti, että CE ei ollut näytteiden työstämisen aikana tuotettu esine. Lääkkeettömään vereen lisättiin sekä etanolia että kokaiinia, eikä CE: tä muodostunut, kun seosta inkuboitiin 37°C. myöskään CE: tä ei syntynyt, kun inkubaatioseosta happamoitiin (pH 1-2) simuloimaan mahassa vallitsevia olosuhteita.

näiden ensimmäisten raporttien jälkeen CE: n farmakologiaa ja toksikologiaa on tutkittu laajasti, mukaan lukien sen kardiovaskulaariset vaikutukset ja stimulanttiset ominaisuudet (25, 26). Vaikuttaa siltä, että CE ja kokaiini estävät tehokkaasti dopamiinin takaisinottoa synapseissa, mikä on mekanismi, joka pääasiassa aiheuttaa näiden kahden lääkkeen nautinnollisia, riippuvuutta aiheuttavia ja vahvistavia vaikutuksia (27).

analyysimenetelmät

kokaiinin ja CE: n kemiallisen rakenteen ja fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien läheinen samankaltaisuus (KS.Kuva 1) tarkoittaa, että nämä kaksi lääkettä uutetaan yhdessä biologisista väliaineista joko ravistamalla orgaanisilla liuottimilla tai käyttämällä kiinteäfaasisia uuttokolonneja (28). Molemmat lääkkeet on tunnistettu ja kvantifioitu monenlaisissa biologisissa näytetyypeissä, mukaan lukien veri, suuneste, mekonium, plasma, virtsa ja hiussäikeet (29).

oikeuslääketieteellisissä toksikologialaboratorioissa tällä hetkellä käytettävissä olevia GC-ja MS-menetelmiä voidaan soveltaa CE: n, kokaiinin ja niiden aineenvaihduntatuotteiden (30) analysointiin. Kokaiini tai CE eivät vaadi mitään aikaisempaa derivointia ennen GC – tai GC–MS-analyysiä, vaikka tämä on välttämätöntä BZE: n ja EME: n osalta, jotta voidaan varmistaa terävät kromatografiset piikit ilman huomattavaa rikastushiiltoa (31). Deuterium – merkittyjä analogeja on saatavilla sisäisinä standardeina, kun massaspektrometriaa käytetään kokaiinin, CE: n ja niiden metaboliittien analysointiin.

GC NPD-detektiolla, GC-MS: llä ja LC–MS: llä on kaikki käytetty kokaiinin ja CE: n analysointiin biologisissa näytteissä (32). Nykyään suositumpia ovat LC–MS-menetelmät tai jokin yhdysmuotoinen tekniikka, kuten LC-MS-MS, koska derivointi on tarpeetonta (29). Tuoreessa artikkelissa kerrottiin kokaiinin, CE: n ja niiden aineenvaihduntatuotteiden (33) analysointiin käytettävästä GC-ioni-trap-massaspektrometrisestä menetelmästä.

farmakokinetiikka

kokaiinia voidaan antaa eri tavoin, mutta viihdekäytössä lääkeaine otetaan useimmiten nuuskaamalla tai nuuskaamalla sieraimeen (supplaatio), mikä helpottaa imeytymistä verenkiertoon nenäontelon limakalvojen kautta (34). Verrattuna useimpiin oikeuslääketieteellisessä toksikologiassa esiintyviin huumeisiin kokaiinin lyhyt eliminaation puoliintumisaika plasmassa (t½) on ~1 h (35). Näin ollen oikeuslääketieteellisissä verinäytteissä on kuuden X t½ (6 h) jälkeen havaittavissa vain hyvin pieniä määriä kantalääkettä (36). Kuten kokaiini, CE metaboloituu BZE: ksi ja se myös käy läpi n-demetylaation normetaboliitiksi, norkokaetyleeniksi (37).

laskimonsisäisen CE-annoksen (0, 25 mg/kg) jälkeen keskimääräinen (±SE) eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli 1, 68 ± 0, 11 tuntia verrattuna saman kokaiiniannoksen 1, 07 ± 0, 09 tuntiin (38). Samassa tutkimuksessa ero kokaiinin keskimääräisessä ± se-huippupitoisuudessa plasmassa (0, 170 ± 0, 024 mg/L) ja CE-pitoisuudessa (0, 159 ± 0, 030 mg/L) ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p > 0, 05). Myös kokaiinin pitoisuus-aikaprofiilit (AUC) ja CE (0-60 min annostelun jälkeen) olivat samanlaiset; kokaiinin AUC-arvo oli 6, 2 ± 0, 953 mg x h/L, kun taas CE-pitoisuus oli 6, 8 ± 0, 792 mg x h/L (P > 0, 05).

toisessa ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa annettiin laskimoon 0, 25 mg/kg kokaiinia tai CE: tä, ja tuloksena olleet huippupitoisuudet plasmassa olivat 0, 195 mg/L ja 0, 160 mg/L (p > 0, 05) (39). Kun kunkin lääkkeen annokset oli kaksinkertaistettu 0, 50 mg/kg: aan, vastaava Cmax plasmassa oli 0, 444 mg/L kokaiinilla ja 0, 329 mg/L CE: llä (P > 0, 05). Näiden kahden annoksen jälkeen CE: n keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmasta oli 2, 48 tuntia (0, 25 mg/kg) ja 2, 43 tuntia (0, 50 mg/kg) verrattuna kokaiinin keskimääräisiin 1, 51 tuntiin ja 1, 45 tuntiin.

kun deuteroitua kokaiinia (D5) annettiin suun kautta (2, 0 mg/kg), laskimoon (1, 0 mg/kg) tai tupakoimalla (0, 2 mg/kg) kuudelle vapaaehtoiselle, jotka joivat myös etanolia (1, 0 g/kg), kokaiinin (CE) eliminaation puoliintumisajat olivat vastaavasti 1, 8 h (2, 3 h), 1, 5 h (2, 7 h) ja 1, 0 h (2, 5 h) (40). CE-pitoisuudeksi muunnetun kokaiinin määrä riippui antoreitistä: 34 ± 20% (suun kautta), 24 ± 11% (laskimoon) ja 18 ± 11% (tupakointi).

kaksoissokkoutetussa crossover-suunnittelututkimuksessa 10 vapaaehtoista koehenkilöä joi etanolia (1, 0 g/kg) ja tuntia myöhemmin he saivat joko 0, 30, 0, 60 tai 1, 2 mg/kg D5-kokaiinia vakionopeudella laskimoon 15 minuutin ajan (41). Kokaiinin huippupitoisuudet plasmassa sekä CE-ja AUC-arvot suurenivat odotetusti suhteessa kokaiiniannoksen kasvuun. CE: n ja kokaiinin eliminaation puoliintumisajat plasmassa olivat annoksesta riippumattomia, mutta CE: llä ne olivat ~1 h pidempiä. Lisäksi CE: n huippupitoisuus plasmassa (Cmax) oli noin 15 kertaa pienempi kuin kokaiinin huippupitoisuus (Cmax) kullakin annetulla annoksella. Tutkimuksessa havaittiin, että 17 ± 6% kokaiiniannoksesta muunnettiin CE: ksi. Havaittiin myös, että etanolin nauttiminen ennen kokaiinin antamista laski virtsan BZE-pitoisuuksia 48% ja nosti virtsan CE-ja EME-pitoisuuksia.

CE: n pitempi eliminaation puoliintumisaika tarkoittaa, että se on havaittavissa veressä tai plasmassa muutaman tunnin pidempään kuin kantalääke kokaiini, mutta ei yhtä kauan kuin BZE (t½ ~5 h) (42). BZE on huumausaineseulonnan kohdeanalyytti rutiinitapauksissa ja silloin, kun tarvitaan todisteita kokaiinin saannista (15, 30). Virtsasta määritetyistä pitoisuuksista ei kuitenkaan voi tehdä johtopäätöksiä lääkkeiden heikentävistä vaikutuksista tai viimeisen käyttöajankohdasta. Toisin kuin CE, BZE ei ole kokaiinin psykoaktiivinen metaboliitti, eikä sen pitäisi sen vuoksi vaikuttaa kokaiinin väärinkäytön farmakologisiin tai toksisiin ilmenemismuotoihin (42).

farmakodynamiikka

on yleinen yksimielisyys siitä, että kokaiinin ja CE: n psykoaktiiviset stimulantit välittyvät dopaminergisten neuronien välityksellä accumbensin tumakkeessa (11, 43). Molemmat lääkkeet vaikuttavat estämällä dopamiinin takaisinottoa ja siten lisäämällä neuronien postsynaptista aktiivisuutta (25). Tämä stimuloi aivotoimintaa, mikä tekee ihmisistä energisempiä, henkisesti valppaampia, innostuneempia ja antaa tunteen ‘pilvessä olemisesta’. Tässä suhteessa CE ja kokaiini näyttävät olevan ekvipotentteja keskeisinä stimulantteina (44). Koska CE: n eliminaation puoliintumisaika plasmassa on pidempi kuin kokaiinin, tämä auttaa pidentämään dopaminergisiä vaikutuksia, mikä saattaa selittää sen, miksi kokaiiniriippuvaiset käyttävät usein alkoholia käyttäessään kokaiinia väärin (45). Eräässä tutkimuksessa todettiin, että CE oli kokaiinia voimakkaampi sydämen natriumkanavien salpaaja, mikä saattaa pahentaa kokaiinin haitallisia sydän-ja verisuonivaikutuksia (46).

kun kuusi vapaaehtoista koehenkilöä nuuskasi kokaiinia (2 mg / kg) ja joi välittömästi sen jälkeen etanolia (1 g/kg), kokaiinin aiheuttama euforia voimistui ja pitkittyi enemmän kuin sama annos kokaiinia ja lumelääkettä (47). Lisäksi sydämen syke oli huomattavasti nopeampi tutkimuksen etanoli-ja kokaiinihaarassa.

“korkean” tunteen tunnetta ja vaikutuksia sydän-ja verisuoniparametreihin mitattiin kuudella mieskoehenkilöllä, jotka saivat joko kokaiinia (0, 25 mg/kg) tai CE (0, 25 mg/kg) bolusinjektiona laskimoon (38). Kahden ensimmäisen tunnin ajan lääkkeen ottamisen jälkeen sekä kokaiinin “korkea” että lääkkeen aiheuttama vaikutus sykkeeseen ja verenpaineeseen olivat alhaisemmat CE: n jälkeen verrattuna vastaavaan kokaiiniannokseen.

kokaiinilla on kroonisen käytön jälkeen voimakkaasti vahvistavia vaikutuksia, mikä johtaa fysiologiseen ja psykologiseen riippuvuuteen. Monilla ihmisillä on huumehakuinen käytös, ja siksi heillä on taipumus uusiutua raittiuden jälkeen (43). Kokaiiniriippuvuuden hoitoon ei ole tehokasta lääkehoitoa, vaikka tämä on aktiivinen ja jatkuva tutkimusala (48).

veren CE-pitoisuudet

veren CE-pitoisuuksia alkoholin ja kokaiinin samanaikaisen nauttimisen jälkeen on vaikea ennustaa, koska paljon riippuu nautittujen esiastelääkkeiden määrästä sekä antojärjestyksestä ja-ajankohdasta. Ilman alkoholia ei pitäisi olla mitattavissa veressä kokaiinin käytön jälkeen. On kuitenkin tilanteita, joissa CE voidaan mitata veressä sen jälkeen, kun etanolipitoisuus on laskenut alle tavanomaisen analyyttisen raja-arvon 0,01 g%, jota käytetään monissa laboratorioissa.

esiastelääkkeiden antojärjestys on myös tärkeä seikka, esimerkiksi jos etanolia on nautittu useita tunteja ennen tai jälkeen kokaiinin nauttimisen. CE: n muodostuminen on todennäköisesti suotuisampaa ennestään korkealla veren etanolipitoisuudella, kun henkilö alkaa käyttää kokaiinia. Tämä johtuu siitä, että kokaiinin suhteellisen lyhyt eliminaation puoliintumisaika plasmasta on ~1 h, joten pitoisuudet saattavat olla merkityksettömiä, kun henkilö juo etanolia. Koska veren kokaiinipitoisuudet ovat pienet, CE: tä ei pitäisi tuottaa paljon riippumatta kulutetun alkoholin määrästä (49). Tämän vuoksi on vaikea ennustaa missään yksittäistapauksessa CE-pitoisuuksia biologisissa näytteissä, jotka on analysoitu kliinisissä ja oikeuslääketieteellisissä tapauksissa.

noin tunnin pitempi puoliintumisaika plasmassa verrattuna kokaiiniin, mikä tarkoittaa, että viimeksi mainittu voitiin ilmoittaa negatiiviseksi tai ei havaittu, kun CE oli vielä mitattavissa kehon nesteissä. Tämä kuitenkin varmistaisi, että henkilö oli aiemmin nauttinut sekä etanolia että kokaiinia.

CE todettiin ensimmäisen kerran ruumiinavauksessa verestä pitoisuuksina, jotka vaihtelivat välillä 0, 05 mg/L-0, 31 mg/L, kun samanaikaiset kokaiinipitoisuudet olivat välillä < LLOQ-4, 03 mg/L ja veren etanolitapaukset olivat 0, 03–0, 46 g% (20). Myöhemmin samasta laboratoriosta tehdyssä raportissa CE-pitoisuudet kuoleman jälkeisessä veressä (N = 6) vaihtelivat välillä 0, 03 mg/L–0, 55 mg/L, kun kokaiini vaihteli välillä 0, 03 mg/L–1, 4 mg/L ja veri-etanoli oli 0, 01-0, 10 g% (32).

62 oikeuslääkärin tapauksessa kokaiinin, CE: n ja etanolin keskimääräiset pitoisuudet veressä ja lasiaisessa (VH) eivät poikenneet merkittävästi (50). CE-pitoisuudet sekä veressä että VH: ssa olivat kuitenkin noin 20 kertaa pienemmät kuin kokaiinipitoisuudet. Toisessa raportissa, jossa ilmoitettiin seitsemästä kokaiiniin liittyvästä kuolemantapauksesta, CE-pitoisuuksien keskiarvo (vaihteluväli) oli 0, 348 mg/L (0, 073–1, 45), kun se kokaiinin osalta oli 0, 758 mg/L (0, 034–4, 37) ja veren etanolin osalta 0, 12 g% (0, 02–0, 24).

niillä 41 sairaalaan otetulla, pääasiassa traumapotilaalla, joiden veren etanolipitoisuus oli kohonnut (keskiarvo 0, 168 g%), veren kokaiinipitoisuuksien keskiarvo oli 0, 117 mg/L ja CE–pitoisuuksien keskiarvo 0, 112 mg/L (51). Huumepositiivisilla hätätilapotilailla 28 henkilöllä oli kokaiinia, CE: tä ja etanolia plasmassa keskimääräisinä pitoisuuksina (vaihteluväli) 0, 0862 mg/L(0-0, 335) kokaiinin osalta 0.0584 mg/L(0–0, 250) CE: lle ja 0, 12 g% (0, 005-0, 31) etanolille (52). Samassa tutkimuksessa kokaiini-ja CE-pitoisuudet korreloivat voimakkaasti (r = 69), mutta ce: n ja etanolin (r = -0, 078) välillä ei havaittu korrelaatiota.

68 kaupunkitraumapotilaalla CE todettiin plasmassa keskimäärin ± SE (vaihteluväli) pitoisuuksilla 0, 041 ± 0, 027 mg/L (0, 003–0, 213 mg/L). Kaikki potilaat olivat myös positiivisia kokaiinille, kun plasmapitoisuuden keskiarvo (vaihteluväli) oli 0, 093 ± 0, 052 mg/L (0, 004–0, 699 mg/L). Etanolin pitoisuuksien keskiarvo (vaihteluväli) oli 0, 175 ± 0, 085 g% (0, 012–0, 37 g%). Tässä tutkimuksessa kokaiinin ja CE-pitoisuuksien korrelaatio plasmassa oli pieni ja merkityksetön (53).

CE: n ja kokaiinin pitoisuus–aikaprofiilit määritettiin sen jälkeen, kun kuusi tervettä miestä joi etanolia (1,0 g/kg) ennen kuin he nuuskasivat kokaiinia (2 mg/kg) (54). Tutkimuksen etanoli-kokaiini-haarassa kokaiinin keskimääräinen pitoisuus plasmassa oli 0, 366 mg / L, mikä on huomattavasti korkeampi kuin CE, joka saavutti maksimiarvon 0.062 mg/L ja plasman etanolipitoisuus oli keskimäärin 0,113 g%.

kun kahdeksan vapaaehtoista nuuskasi 100 mg kokaiinia ja joi myös etanolia (0, 8 g/kg), keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa oli 0, 049 mg/L verrattuna kokaiinin 0, 331 mg/L. Samassa tutkimuksessa keskimääräinen etanolipitoisuus plasmassa oli 0, 1 g% (55).

kerta-annoksen kokaiinia ja etanolia nauttimisen jälkeen CE-pitoisuus veressä tai plasmassa on huomattavasti pienempi kuin kokaiini (55). Mutta reaalimaailman tilanteissa paljon riippuu kahden esiastelääkkeen järjestyksestä, ajoituksesta ja annoksista. Toistuvan humalahakuisen kokaiinin käytön jälkeen veren CE-pitoisuus pyrkii kertymään, koska sen eliminaation puoliintumisaika plasmassa on pidempi. Näissä olosuhteissa voidaan odottaa suurempia CE-pitoisuuksia, kun henkilö nauttii uutta kokaiiniannosta riippuen otetusta määrästä (56).

toksisuus

koska sekä CE että kokaiini ovat farmakologisesti vaikuttavia aineita, näiden kahden aineen veren tai plasman pitoisuudet voidaan hyvin laskea yhteen, kun toksikologisia tuloksia tulkitaan rutiinitapauksissa. Kokaiini-ja CE-pitoisuuksien yhteismäärän pitäisi antaa luotettavampi osoitus huumevaikutusten voimakkuudesta ihmisen suorituskykyyn ja käyttäytymiseen sekä myrkyllisyyden ja yliannostuskuoleman riskistä (57).

Hiirillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että LD50: n perusteella määritetty CE-kuolleisuus ylitti kokaiinin ja molemmat lääkkeet olivat etanolia myrkyllisempiä (58). Long-Evans-rotilla CE: n LD50-arvo oli 96 mg/kg naarailla ja 70 mg/kg uroksilla (59). LD50 riippui kuitenkin myös testattujen rottien erityisestä kannasta. Eläinkokeissa saatu yleinen havainto osoittaa, että CE on mahdollisesti kokaiinia vaarallisempi välittävässä kuolleisuudessa (alempi LD50), Swiss-Webster-hiirillä LD50 oli 62 mg/kg CE: llä ja 93 mg/kg kokaiinilla (23).

sekä kokaiini että CE ovat voimakkaita keskushermoston stimulantteja, jotka vaikuttavat dopaminergisten neuronien välityksellä, mikä johtaa korkeaan verenpaineeseen, sydämen sykkeen kohoamiseen ja ruumiinlämmön kohoamiseen, mikä todennäköisesti suurentaa sydäntoksisuuden riskiä (60). Anekdoottiset todisteet viittaavat siihen, että krooniset kokaiinin käyttäjät voivat ilmetä innostuneina deliriumina ja huumeiden aiheuttamina kouristuksina (61).

ruumiinavauksessa tehdyt löydökset kokaiinimyrkytyskuolemista ovat yleensä samanlaisia kuin muut keskushermoston stimulantit, kuten amfetamiini tai metamfetamiini (62, 63). Tällaisia ovat aivoverenvuoto, aivohalvaus tai muut haitalliset sydän-ja verisuonitapahtumat (64, 65). Kokaiinin väärinkäyttö häiritsee myös elimistön lämmönsäätelyä, mikä voi johtaa kuumuudesta johtuviin kuolemantapauksiin erityisesti silloin, kun lääkettä käytetään väärin kuumassa ilmastossa ja korkeammassa ympäristön lämpötilassa (66).

Loppuhuomautukset

CE on farmakologisesti aktiivinen kokaiinin metaboliitti, joka muodostuu elimistössä henkilön juodessa alkoholia ja myös nauttiessa kokaiinia. Tuotetun CE-pitoisuuden ennustaminen on vaikeaa, koska se riippuu kunkin esiasteen lääkkeen annoksesta ja kunkin lääkkeen antoajankohdasta (40). Sekä kokaiini että CE stimuloivat keskushermostoa ja lisäävät kokaiinin aiheuttaman korkean vaikutuksen tunteita. Koska kokaiinin akuutti toksisuus lisääntyy CE: n läsnä ollessa, näiden kahden lääkkeen pitoisuudet on laskettava yhteen, kun tarkastellaan vaikutuksia suorituskykyyn ja käyttäytymiseen sekä myrkytyksen ja kuoleman riskiä. CE: n osuutta kokaiinin väärinkäyttöön liittyvissä akuuteissa myrkytyksissä ei pidä aliarvioida. Kun oikeuslääketieteelliset verinäytteet ovat positiivisia sekä etanolille että kokaiinille, suositellaan erityisen kvantitatiivista määritystä CE-pitoisuudesta ja raportoitua pitoisuutta muiden lääkkeiden rinnalla oikean tulkinnan helpottamiseksi.