g – proteiinikytkettyjen reseptoreiden konstitutiivinen aktiivisuus: taudin syy ja villin tyypin reseptoreiden yhteinen ominaisuus
tämän katsauksen tavoitteena on antaa systemaattinen katsaus konstitutiivisesti aktiivisiin g-proteiinikytkettyihin reseptoreihin (gpcrs), joka on nopeasti kehittyvä alue signaalinvälitystutkimuksessa. Keskustelemme mekanismeista, farmakologisista välineistä ja metodologisista lähestymistavoista konstitutiivisen toiminnan analysoimiseksi. Kaksitilamalli määrittelee konstitutiivisen aktiivisuuden GPCR: n kyvyksi suorittaa agonistista riippumaton isomerisaatio inaktiivisesta (R) tilasta aktiiviseen (r*) tilaan. Vaikka kahden tilan malli selittää konstitutiivisen gpcr-aktiivisuuden ja käänteisen agonismin peruskäsitteet, on yhä enemmän näyttöä useista aktiivisista gpcr-konformaatioista, joilla on erillisiä biologisia toimintoja. Konstitutiivisen gpcr-aktiivisuuden seurauksena tyvi-G-proteiinin aktiivisuus lisääntyy. Tähän asti konstitutiivista aktiivisuutta on havaittu yli 60 luonnonvaraisen tyypin GPC: llä suvuista 1-3 ja eri lajeista, mukaan lukien ihmiset ja yleisesti käytetyt koe-eläinlajit. Lisäksi on havaittu useita luonnossa esiintyviä ja tauteja aiheuttavia GPCR-mutantteja, joiden konstitutiivinen aktiivisuus on lisääntynyt villin tyypin Gpcr-geeneihin verrattuna. Vaihtoehtoiset liitokset, RNA: n muokkaus, polymorfismit tietyn lajin sisällä, lajivariantit ja kytkeminen tiettyihin G-proteiineihin moduloivat kaikki GPCRs: n konstitutiivista toimintaa, mikä tarjoaa useita säätelykytkimiä tyvisolutoimintojen hienosäätämiseksi. Tärkeimmät farmakologiset välineet konstitutiivisen aktiivisuuden analysoimiseksi ovat käänteisagonistit ja Na (+), jotka vakauttavat R-tilan, ja hinkuyskätoksiini, joka irrottaa GPCRs: n g(i)/G(o) – proteiineista. Konstitutiivista aktiivisuutta on havaittu alhaisilla ja suurilla GPCR-ilmentymistasoilla, alkuperäisissä järjestelmissä ja rekombinanttijärjestelmissä, ja sitä on raportoitu GPCRs-yhdisteillä, jotka on yhdistetty G(S) -, G(i)-ja G(q) – proteiineihin. Välittäjäaineiden gpcrs konstitutiivinen aktiivisuus voi tukea tyvihermonaalista aktiivisuutta. Valtaosassa konstitutiivisesti aktiivisiksi tiedetyistä Gpcr: istä on jo tunnistettu käänteisagonisteja. Käänteisagonisteista voi olla hyötyä neuropsykiatristen ja sydän-ja verisuonitautien sekä konstitutiivisesti aktiivisten gpcr-mutanttien aiheuttamien sairauksien hoidossa.
