hyponatremian hoito potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta

Vaptansin käyttö hyponatremian hoidossa

AVP-vaikutukset välittyvät peptidin yhteisvaikutuksesta useiden reseptorien kanssa, jotka sijaitsevat soluissa koko kehossa. Vaptaanit ovat nonpeptidergisiä aineita, jotka estävät AVP: n vuorovaikutuksen näiden reseptorien kanssa; ne luokitellaan sen mukaan, mihin reseptorin alatyyppiin ne vaikuttavat. Kuten aiemmin mainittiin, v2-reseptorin aktivoituminen munuaistiehyeissä lisää kanavan läpäisevyyttä veteen ja johtaa vapaan veden takaisinimeytymiseen.35 V1A-reseptori sijaitsee verisuonten sileissä lihassoluissa, joissa se välittää vasomotorisen sävyn lisääntymistä. V1A-reseptoreita on myös verihiutaleissa ja myometriumissa, joissa ne välittävät aggregaatiota ja kohdun supistumista. Jotkut AVP-antagonistit (esim.konivaptaani) estävät sekä V1A-että V2-reseptoreita, kun taas toiset (esim. tolvaptaani ja lixivaptaani) ovat selektiivisiä V2-reseptorille.

tolvaptaania, V2-selektiivistä lääkeainetta, on tutkittu paljon sydämen vajaatoiminnan hoidossa sekä useista eri syistä johtuvaa hyponatremiaa sairastavilla potilailla. Yksi ensimmäisistä tutkimuksista tehtiin 254 sydämen vajaatoimintaa sairastavan potilaan ryhmässä, jotka satunnaistettiin saamaan tolvaptaania annoksina 30-60 mg vuorokaudessa tai lumelääkettä.Tolvaptaani kaikilla tutkituilla annoksilla liittyi merkitsevään painonlaskuun ja sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden paranemiseen. Tässä tutkimuksessa kaikkiin annoksiin liittyi myös seerumin natriumpitoisuuden nousu. Hyponatreemisia potilaita oli 28% tutkimuspopulaatiosta, ja näillä potilailla seerumin natriumpitoisuus nousi eniten. Merkille pantavaa oli se, että jo 1.päivänä tutkimuksessa 80%: lla tolvaptaanipotilaista (verrattuna 40%: iin lumelääkkeestä) seerumin natriumpitoisuus normalisoitui. Tärkeimmät havaitut haittavaikutukset olivat polyuria, suun kuivuminen ja jano. Tätä tutkimusta seurasi ACTIV in CHF-tutkimus, johon osallistui hieman suurempi populaatio, 319 potilasta (joista 21.3%: lla potilaista oli lähtötilanteessa hyponatremisia), jotka joutuivat sairaalahoitoon dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan vuoksi.17 tolvaptaania saaneiden potilaiden keskimääräinen paino laski merkitsevästi enemmän kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden. Tolvaptaani-hoitoa saaneilla potilailla seerumin natriumarvon nousu oli suurinta niillä potilailla, joilla oli lähtötilanteessa hyponatremia. Nämä muutokset säilyivät koko tutkimuksen ajan. Post hoc-analyysin perusteella tapahtumaton elossaoloaika oli yleensä pidempi tolvaptaanilla hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkkeeseen, mutta sairaalahoitojen ja sydämen vajaatoiminnan vuoksi tehtävien hoitokäyntien määrässä ei ollut eroja. Kuten ensimmäisessäkin tutkimuksessa, tolvaptaani oli hyvin siedetty, ja suun kuivuminen oli tärkein haittavaikutus. Merkittäviä hemodynaamisia tai munuaisvaikutuksia ei havaittu.

vasopressiiniantagonismin teho sydämen vajaatoiminnan lopputulostutkimuksessa tolvaptaanilla (EVEREST) tehdyssä tutkimuksessa satunnaistettiin 4133 potilasta, jotka olivat sairaalahoidossa dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan vuoksi, saamaan joko tolvaptaania 30 mg päivässä tai lumelääkettä tavanomaisen hoitonsa lisäksi. Tutkimuksen lyhyen aikavälin tavoitteena oli arvioida hoidon vaikutuksia yhdistettyyn päätetapahtumaan potilaan arvioiduista maailmanlaajuisista kliinisistä ominaisuuksista ja painonpudotuksesta päivänä 7 (tai sairaalasta kotiuttamisen yhteydessä) hoidon aloittamisen jälkeen.Everestin tulokset osoittivat, että tolvaptaanilla hoidetuilla potilailla primaarinen yhdistetty päätetapahtuma parani enemmän. Tämä vaikutus johtui kehon painon suuremmasta alenemisesta aktiivisella lääkkeellä. Vaikka maailmanlaajuisessa kliinisessä statuksessa tapahtuneissa muutoksissa ei ollut eroja tutkimusryhmien välillä, tolvaptaanilla hoidetuilla potilailla hengenahdistus parani merkitsevästi enemmän 1.päivänä. 1: ssä (mutta ei toisessa Everestin 2-komponenttikokeissa) oli myös parannusta turvotuksessa. Päivänä 1 ja kotiutuksen yhteydessä hyponatremiaa (määriteltynä seerumin natriumpitoisuutena alle 134 mekv/L) sairastaneilla tolvaptaaniryhmällä todettiin merkitsevästi suurempaa seerumin natriumpitoisuuden nousua kuin hyponatreemista lumelääkettä saaneilla potilailla. Tolvaptaani oli hyvin siedetty ja vakavien haittavaikutusten frekvenssit olivat samat ryhmien välillä, ilman liiallista munuaisten vajaatoimintaa tai hypotensiota.

Everestillä olleita potilaita seurattiin tämän jälkeen keskimäärin 9.9 kuukautta tolvaptaanilla tai lumelääkkeellä, jotta voidaan arvioida hoidon vaikutukset kokonaiskuolleisuuden (sekä paremmuus että ei‐inferioriteetti) ja sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLEMIEN tai sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitoa koskeviin kahteen ensisijaiseen päätetapahtumaan.Tulokset eivät osoittaneet merkitseviä eroja primaarisessa tai sekundaarisessa sairastuvuus-ja kuolleisuustuloksissa tolvaptaani-ja lumelääkehoitoa saaneiden potilaiden välillä. EVEREST-potilailla, joiden seerumin natriumpitoisuus oli lähtötilanteessa alle 134 mekv/L, 77 mEq/L (keskihajonta) lisääntyi merkitsevästi (5, 49 mEq/L) 7.päivänä tai kun tolvaptaani vapautettiin, jos aikaisemmin, verrattuna 1.85 mEq/L 5, 10 mEq/L plaseboryhmässä. Vaikutus havaittiin jo 1.päivänä, ja se säilyi koko 40 hoitoviikon ajan. Haittavaikutukset olivat vähäisiä. Kaiken kaikkiaan tolvaptaani lisäsi janoa ja suun kuivumista, mutta tärkeimpien haittatapahtumien esiintymistiheydet olivat samanlaiset 2-ryhmissä.

kahdessa rinnakkaisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joita kutsuttiin yhteisesti Tolvaptaanipitoisuuksien nousua hyponatremiassa 1 ja 2 (SALT‐1 ja SALT‐2), tarkasteltiin tolvaptaanin vaikutusta hypovoleemiseen ja euvoleemiseen hyponatremiaan moninaisista syistä.2 tutkimukseen osallistuneet 448 potilasta satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai tolvaptaania, ja aloitusannos oli 15 mg / vrk (annosta nostettiin tarvittaessa 30 mg: aan ja sen jälkeen 60 mg: aan seerumin natriumpitoisuuksista riippuen). Populaatiossa oli 138 potilasta (31%), joilla oli krooninen sydämen vajaatoiminta hyponatremian aiheuttajana, ja loput väestöstä jaettiin potilaisiin, joilla oli maksakirroosi tai epäsopivan antidiureettisen hormonin liikaerityksen oireyhtymä (SIADH) ja muita hyponatremian syitä. 2 ensisijaista päätepistettä kaikilla potilailla olivat seerumin natriumpitoisuuden keskimääräisen vuorokausialueen muutos lähtötilanteesta päivään 4 ja muutos lähtötilanteesta päivään 30. Kuten kuviosta 3 käy ilmi, seerumin natriumpitoisuudet nousivat merkitsevästi enemmän tolvaptaaniryhmässä kuin lumeryhmässä ensimmäisten 4 päivän aikana ja koko 30 hoitopäivän jälkeen. SUOLATUTKIMUSTEN suunniteltu analyysi osoitti, että hyponatremian korjaamiseen tolvaptaanilla liittyi merkittävä itse ilmoitetun psyykkisen tilan paraneminen erityisesti potilailla, joilla oli huomattava hyponatremia tai SIADH. Mielenterveyspisteiden paraneminen korreloi positiivisesti seerumin muutosten kanssa sekä tolvaptaani‐että lumeryhmässä ja kääntyi päinvastaiseksi hoidon lopettamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että hyponatremiaan liittyviä psyykkisen toiminnan häiriöitä voidaan merkittävästi parantaa seerumin kohottamisella . Tolvaptaanin merkittävimpiä haittavaikutuksia olivat lisääntynyt jano, suun kuivuminen ja lisääntynyt virtsaaminen. Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt tolvaptaanin euvoleemisen ja hypervoleemisen hyponatremian hoitoon.

kuva 3

seerumin keskimääräiset natriumpitoisuudet potilaan käyntipäivän mukaan SALT‐1‐ja SALT-2-tutkimuksissa. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolvaptaani on selektiivinen oraalinen vasopressiini V2‐reseptoriantagonisti hyponatremian hoidossa. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Kaikki oikeudet pidätetään. Tähdellä merkitty P < 0, 001 tolvaptaania ja lumelääkettä saaneiden potilaiden vertailussa. Tolvaptaanin ja lumelääkkeen vertailu osoittaa P < 0, 01. Tolvaptaanin käyttö lopetettiin päivänä 30. Ympyrät tarkoittavat tolvaptaania saaneita potilaita ja neliöt lumelääkettä saaneita potilaita. Vaakasuorat viivat osoittavat seerumin natriumpitoisuuden normaalin vaihteluvälin alarajan. Pystyviivat osoittavat hoitojakson päättymisen. HN tarkoittaa hyponatremiaa. Lyhenne: SALT‐1/SALT‐2, tolvaptaanin nousevien pitoisuuksien tutkimus hyponatremiassa 1 ja 2.

Liksivaptaani on toinen selektiivinen v2-reseptorin antagonisti, jota on tutkittu sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.40 satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa, nousevassa kerta‐annostutkimuksessa 42 diureettia tarvitsevaa potilasta, joilla oli lievä tai kohtalainen sydämen vajaatoiminta, saivat joko lumelääkettä tai 10‐400 mg: n lixivaptaaniannoksia. Lukuun ottamatta potilaita, jotka saivat 10 mg: n annoksen, liksivaptaani lisäsi merkitsevästi annosriippuvaisesti virtsamäärää 4 tunnin aikana verrattuna lumelääkkeeseen. Virtsamäärän kasvu oli 24 tunnin aikana suurempaa liksivaptaaniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä, ja tähän lisääntymiseen liittyi merkitsevästi lisääntynyt liuenneen veden eritys. Suuremmilla annoksilla liksivaptaania seerumin natriumpitoisuus suureni merkittävästi. Lääke oli siedetty näillä potilailla ja haittavaikutukset olivat yleensä lieviä. Lixivaptaaniin perustuvan hyponatremian hoito NYHA Class III/IV Cardiac Patient Evaluation – tutkimuksessa (BALANCE Study) on käynnissä oleva tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida, onko lixivaptan tehokas ja turvallinen aine seerumin natriumin lisäämiseen sydämen vajaatoimintapotilailla, joiden tilavuus on ylikuormitettu ja joilla on hyponatremia. Tasapainotutkimuksen toissijaisia päätepisteitä ovat kokonaiskuolleisuus, sydän-ja VERISUONIVAIKUTUKSET, HF-sairaalahoito ja akuutti painomuutos.

FDA on hyväksynyt yhdistetyn V1A-ja V2-reseptoriantagonisti conivaptaanin euvoleemisen ja hypervoleemisen hyponatremian hoitoon. Akuutteja hemodynaamisia vaikutuksia tutkittiin 142: lla NYHA-luokan III ja IV sydämen vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla. 20 mg tai 40 mg conivaptaania vähensi merkitsevästi keuhkovaltimon kiilaa ja oikean eteisen painetta 3‐6 tunnin välein laskimonsisäisen annostelun jälkeen ja lisäsi merkitsevästi virtsaneritystä annosriippuvaisesti ensimmäisten 4 tunnin aikana annoksen jälkeen.Toisessa tutkimuksessa 170 potilasta, jotka joutuivat sairaalaan sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi, jaettiin satunnaisesti conivaptaanihoitoon (20 mg: n kyllästysannos, jonka jälkeen annettiin 2 peräkkäistä 24 tunnin yhtäjaksoista infuusiota 40, 80 tai 120 mg/vrk) tai lumelääkkeeseen tavanomaisen hoidon lisäksi.24 tunnin kohdalla jokainen konivaptaaniannos lisäsi virtsaneritystä merkitsevästi enemmän kuin lumelääke, ja ero oli keskimäärin 1, 0-1, 5 L. seerumin natriumin keskimääräinen nousu 24, 48 ja 72 tunnin kohdalla oli merkitsevästi suurempi kummassakin conivaptaaniryhmässä kuin lumeryhmässä. 48 tunnin kuluttua konivaptaani suurensi seerumin natriumpitoisuutta 2, 25 mmol/L-3, 27 mmol/L enemmän kuin lumelääke. Konivaptaani oli hyvin siedetty näillä sairaalahoidossa olevilla sydämen vajaatoimintapotilailla. Infuusiokohdan reaktiot tälle laskimoon annettavalle lääkkeelle olivat yleisin haittavaikutus, eikä lääkkeen antoon liittynyt kliinisesti merkittäviä elintoimintojen muutoksia, elektrolyyttihäiriöitä tai sydämen rytmiä.

conivaptaanin vaikutuksia seerumin natriumpitoisuuksiin arvioitiin 84 sairaalahoitopotilaalla, joilla oli euvoleeminen tai hypervoleeminen hyponatremia määriteltynä seerumin natriumpitoisuutena välillä 115 mekv/‐129 mekv/L. 43 nämä potilaat saivat joko laskimoon lumelääkettä tai konivaptaania 30 minuutin ja 20 mg: n kyllästysannoksena, jonka jälkeen annettiin 96 tuntia kestävä infuusio joko 40 mg/vrk tai 80 mg/vrk. Kuvassa 4 esitetyt tulokset osoittavat, että molemmat conivaptaaniannokset lisäsivät natriumaikakäyrää erittäin merkittävästi 4 vuorokauden hoidon aikana. Lähtötilanteesta hoidon loppuun seerumin natriumarvo nousi 0, 8 0, 8 mEq/L lumelääkkeellä verrattuna 6, 3 0, 7 mEq/L: ään ja 9, 4 0, 8 mEq/L: ään 40 mg: n ja 80 mg: n konivaptaaniannoksilla. Conivaptaani oli yleensä hyvin siedetty, joskin infuusiopaikan reaktiot johtivat 1 (3%) ja 4 (15%) potilaan keskeyttämiseen, kun heille annettiin conivaptaania 40 mg/vrk ja 80 mg/vrk.

Kuva 4

(a) seerumin keskiarvo ja B) seerumin keskimääräinen muutos (LS) lähtötilanteesta lähtötilanteessa (tunti 0) ja jokaisena mittausajankohtana. T-tangot osoittavat SE. * P = 0, 025; †P = 0.034; ‡P = 0, 002; §P = 0, 008; ∥P < 0, 001.

vaptanien yleinen turvallisuusprofiili on ollut hyvä. Useimmat haittavaikutukset, kuten jano, suun kuivuminen ja muut, ovat olleet vähäisiä ja näillä aineilla on yleensä vain vähäisiä vaikutuksia verenpaineeseen ja munuaisten toimintaan. Lisäksi tolvaptaanin pitkäaikainen turvallisuus ja siedettävyys osoitettiin EVEREST-tutkimuksessa. Yksi teoreettinen huoli vaptansin käytöstä hyponatremian hoidossa on, että hyponatremian nopea korjaaminen nopeudella >12 mEq/L 24 tunnin aikana voi aiheuttaa aivojen rakenteiden osmoottista demyelinaatiota, jolla on vakavia neurologisia seurauksia. On neuvottu, että herkillä potilailla (mukaan lukien ne, joilla on vaikea aliravitsemus, alkoholismi tai pitkälle edennyt maksasairaus) natriumpitoisuudet korjattaisiin pienemmällä nopeudella. On myös suositeltavaa, että lääkitys aloitetaan sairaalassa ja seerumin natriumia seurataan hoidon aikana.