Kiraaliset lääkkeet

lääkeyhtiöiden putkistoon on viime vuosina tullut yhä enemmän kiraalisia uusia kemiallisia yhteisöjä (NCEs). Useimmat näistä NCEs sisältää vain yhden epäsymmetrisen Keskuksen, joten kaksi lääkkeen enantiomeeria on teoriassa saatavilla. On hyvin tunnettua, että joskus vain yhdellä enantiomeereistä on terapeuttinen vaikutus, kun taas toisella voi olla täysin erilainen vaikutus, ei vaikutusta lainkaan tai jopa ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Jatkuva kiinnostus puhtaiden kiraalisten lääkkeiden kehittämiseen edistää uusien epäsymmetristen synteesimenetelmien kehittämistä, mutta joskus keskittyminen tähän kehitykseen sumentaa tai jopa laiminlyö yhteisiä menetelmiä.

Kiraaliset lääkkeet

tämä laiminlyönti johtuu useista syistä, mukaan lukien tieteelliset ja markkinointiosat, mutta joskus myös tietämättömyydestä kaupallisten lääkkeiden kehityksen hyvistä puolista. Tunnettu suuntaus viime vuosina on ollut tunnettujen raseemisten seosten yksittäisten enantiomeerien markkinointi, jonka myyntimenestykset ovat olleet suuria, kuten essitalopraami (1) ja esomepratsoli (2); mutta tästä lähtien ajatus siitä, että asymmetrinen synteesi on keskeinen, olennainen osa huumeiden löytöprosessia alusta alkaen, on laajentunut. Yhdisteen halutun enantiomeerin saamiseen on kuitenkin kolme vaihtoehtoa: ensinnäkin yhdisteen enantioselektiivinen synteesi, toiseksi kiraalinen preparatiivinen HPLC ja kolmanneksi seoksen klassinen raseeminen erottelukyky.

vaikka taloudelliselta kannalta paras ratkaisu voi olla epäsymmetrinen synteesi, epäsymmetristen menetelmien kehittäminen on yleensä järkevää projektin kehitysvaiheissa, joissa kustannukset ovat kaikki kaikessa, se vaatii aikaa ja vaivaa. Asymmetristen homogeenisten katalyyttien ja biokatalyyttien (eli entsyymien) kehittämiseen on panostettu, mutta prekliinisissä kokeissa tarvitaan nopeasti satojen grammojen Eriä enantiomeerisesti puhdasta yhdistettä, mikä on ongelma, jonka kehitys kohtaa päivittäin.

joitakin lisäpisteitä on otettava huomioon tasapainotettaessa asymmetristä synteesiä ja raseemista synteesiä:

1. Voi olla parempi kokeilla ensin molempia enantiomeerejä. FDA: n ohjeiden mukaan ” yleensä on tärkeämpää arvioida molempia enantiomeerejä kliinisesti ja harkita vain yhden kehittämistä, kun molemmat enantiomeerit ovat farmakologisesti aktiivisia, mutta eroavat merkittävästi voimakkuudeltaan, spesifisyydeltään tai suurimmalta vaikutukseltaan kuin silloin, kun yksi isomeeri on olennaisesti inertti.’ (3)

2. Sääntelyn näkökulmasta molemmat enantiomeerit olisi testattava: “Yksittäisen enantiomeerin tai enantiomeerien seoksen farmakokinetiikan arvioimiseksi valmistajien olisi kehitettävä kvantitatiivisia määrityksiä yksittäisille enantiomeereille in vivo-näytteissä lääkkeen kehityksen alkuvaiheessa. Näin voidaan arvioida yksittäisten isomeerien mahdollinen muuntuminen ja imeytyminen, jakautuminen, biotransformaatio ja erittyminen (ADBE).'(3)

3. Molempia enantiomeerejä ei ole aina mahdollista valmistaa asymmetrisellä synteesillä, erityisesti biokatalyysissä. Ts., entsyymi X tekee ihmeellisesti halutun enantiomeerin, mutta ei ole olemassa antientsyymi X: ää (tai toista eri entsyymiä), joka tekee toisen enantiomeerin.

4. Yksinkertaisempien, vähemmän haastaviksi ja/tai jopa teknologisesti vanhentuneiksi koettujen menetelmien kehittäminen voi estää mahdolliset haasteet kilpailijoilta ja pidentää lääkkeen käyttöikää. (4)

kiraalinen preparatiivinen HPCL on erinomainen ratkaisu prekliinisissä vaiheissa, koska se tuottaa sekä puhtaita enantiomeerejä alkuaktiivisuutta ja toksikologisia määrityksiä varten, mutta on yleensä liian kallis käytettäväksi valmistuksessa, vaikka on poikkeuksia, kuten essitalopraami. (5)

lopuksi raseemisessa resoluutioprosessissa käytetään raseemista seosta raaka-aineena kiteytymisprosessissa, jossa lisätään kiraalinen adjuvantti, erotetaan halutun enantiomeerin suola ja vapautetaan yksittäinen enantiomeeri. Vaikka tämä prosessi antaa pois vähintään puolet raaka-aineesta, se on kehitetty nopeasti, tekee tuotteesta hyvän kemiallisen ja optisen puhtauden ja se on halpa. Se on suosittu menetelmä, ja monet lääkkeet valmistetaan raseemisella ratkaisuprosessilla.

eräs asiakkaamme lähestyi meitä tutkimustapauksena ja pyysi kehittämään raseemisen resoluutiomenetelmän lupaavalle prekliiniselle hakijalle. Alustavat tutkimukset osoittivat, että enantiomeeri S oli aktiivisempi kuin R. Chiraliteetti, ja se oli peräisin dimetyyliamino-osasta, joka otettiin käyttöön ketonin aminatiivisella pelkistyksellä. Meille annettiin mutkattoman reitin yksityiskohdat kahdessa vaiheessa, kun otetaan huomioon, että liitokseen saatiin myös tarvittava rakennuspalikka. Yhdisteen enantioselektiivistä synteesiä varten kehitettiin menetelmä, mutta teollis-ja tekijänoikeusväitteiden kattamiseksi ja enantiomeerisesti puhtaan yhdisteen nopeamman toimittamisen mahdollistamiseksi tulevia kokeita varten tarvittiin klassinen raseeminen resoluutio. Sovelsimme Design of Experiment (DoE) – periaatteita, parallelization-tekniikoita ja analyyttisiä taitoja ongelmaan ja tarjosimme asiakkaallemme kahdeksassa viikossa ei yhtä, vaan kaksi ratkaisua, joilla on laajempi valikoima ehtoja valinnan tekemiseksi.

johtopäätöksenä jokaisella vaihtoehdolla on etuja ja haittoja. Kustannusten lisäksi on otettava huomioon myös aikapaine, tekninen toteutettavuus ja tärkeiden sähköiseen omaisuuteen liittyvien kysymysten kattavuus, kun tuote on sääntelyvaiheessa.

(1) essitalopraami (Lexapro/Cipralex) on sitalopraamin (Celexa/Cipramiili) yksi enantiomeeri.

(2) Esomepratsoli (Nexium) on omepratsolin (nykyisin yleinen) yksittäinen enantiomeeri.

(3) FDA: uusien Stereoisomeeristen lääkkeiden kehittäminen (KS. FDA: n sivusto)

(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) valmistettu Lundbeck käyttäen simuloitua liikkuvaa Sänkykromatografiaa.