Kolestanolipitoisuuksien hyödyllisyys aivoverenkiertohäiriöitä sairastavien potilaiden diagnosoinnissa ja seurannassa | Neurologia (englanninkielinen Painos)

Johdanto

Cerebrotendinous ksantomatosis (CTX, OMIM # 213700)on resessiivinen autosomaalinen sairaus, jonka aiheuttaa Van Bogaert et al.2 Vuonna 1937.

kliinisestä näkökulmasta CTX: ää sairastavilla potilailla on yleensä ollut kroonista ripulia pienestä pitäen.3 kolmannella vuosikymmenellä elämän, heillä on kahdenvälisiä kaihi ja tendinous xanthomas. Myöhemmin ilmaantuu neurologisia oireita, jotka voivat olla hyvin vaihtelevia: ataksia, parapareesi, kognitiiviset häiriöt, psykiatriset häiriöt,Parkinsonin tauti,4 polyneuropatia,5, 6 epilepsia ja muut.1,3 – 5 Vaikka tendinous xanthomas näkyvät tämän sairauden nimessä, ne ovat usein poissa, joten tämä ei missään tapauksessa sulje pois diagnoosia.7

CTX: n ensisijainen metabolinen vika koostuu sappihappojen synteesin muutoksesta kolesterolista, joka johtuu mutaatioista geenissä SY27A1, joka koodaa mitokondrioentsyymi steroli-27-hydroksylaasia.1,8,9 cyp27a1: n puutos johtaa erityisesti chenodeoksikolihapon (CDCA) synteesin vähenemiseen ja välituotteiden, kuten 7α-hydroksi-4-kolesten-3-onin ja sen hapetustuotteen, kolestanolin, lisääntymiseen. Kolestanolia tuotetaan myös suoraan kolesterolin hapettumisesta ja sitä kertyy kaikkiin kudoksiin, erityisesti aivoihin, keuhkoihin, kiteiseen linssiin ja CTX-potilaiden jänteisiin, joten sitä käytetään tämän kokonaisuuden biokemiallisena merkkiaineena.3 useimmissa nisäkkäiden kudoksissa on vähän kolestanolia, ja sen imeytyminen fytosterolien kanssa on erittäin vähäistä ihmisillä.

plasman kolestanolipitoisuus voi kuitenkin suurentua primaarisessa sappikirroosissa ja kolestasis10,11-tapauksissa kolesterolin homeostaasin muutoksen seurauksena. Toisaalta CTX-potilaiden plasman kolesterolipitoisuus ja lipoproteiiniprofiili ovat yleensä normaalit tai alle vaihteluvälin (lipoproteiiniprofiili on yleensä “antiaterogeeninen”).3

kallon magneettikuvaus (MK) osoittaa yleensä hyperintensiteetin hammasytimien ja pyramidin tumien tasolla.12 jotkut kirjoittajat ovat kuvailleet funktionaalisten testien, kuten DaTSCANin, mahdollista hyödyllisyyttä arvioida tämän sairauden vaikutusta keskushermostoon.

CDCA-hoito, joka estää sappihapon anomaalista synteesiä, on tehokas biokemiallisten muutoksien korjaamisessa14, ja joidenkin kirjoittajien mukaan se hidastaa taudin etenemistä.3 tähän hoitoon liittyy yleensä hydroksimetyyliglutaryylikoentsyymi-a (HMG-CoA) – reduktaasin estäjiä.3

vaikka kolestanolitasoja on käytetty tämän taudin diagnosoinnissa useiden vuosien ajan, niiden mahdollista ennustavaa arvoa ja hyödyllisyyttä taudin kulun seurannassa ei ole juurikaan tutkittu. Esitämme tässä retrospektiivisen analyysin espanjalaisista potilaista, joilla on CTX, arvioidaksemme kolestanolipitoisuuksien hyödyllisyyttä tässä sairaudessa.

potilaat ja menetelmät

yhteensä 26 CTX-potilasta (19 perheestä) tarkasteltiin; heillä kaikilla oli vahvistettu molekyylidiagnoosi Galician julkisessa Genomilääketieteen säätiössä Santiago de Compostelassa sekä Ramónin ja Cajalin sairaalassa Madridissa vuosina 1995-2008.

heidän tärkeimmät Demografiset tietonsa (sukupuoli, perheen alkuperä, syntymäaika, Ikä oireiden alkaessa, Ikä diagnoosihetkellä, Ikä kuolinhetkellä) kirjattiin kaikki yhdessä kliinisten tietojen kanssa (kaihi, ksantoomat, ripuli, pyramidalismi, ataksia, Parkinsonin tauti, psykomotorinen viive, kognitiivinen heikkeneminen, psykiatriset muutokset, polyneuropatia, epilepsia), täydentävät testit (kallon CT-kuvaus, kallon MRI, selkärangan MRI, geneettinen tutkimus, neurofysiologinen tutkimus) sekä saatu hoito ja niiden eteneminen. Kurtzke15: n diagnoosin yhteydessä arvioiman laajennetun Työkyvyttömyysasteikon (EDSS) avulla oli mahdollista arvioida näiden potilaiden työkyvyttömyysastetta. Koska tämän tutkimuksen ovat tehneet neurologit ja systeemisiin oireisiin, kuten ripuliin, vaikuttaa muistin vinoutuminen, ilmaantumisikä määritettiin siitä päivästä alkaen, jona ensimmäiset neurologiset oireet raportoitiin. Potilaille, jotka alkoivat oireilla vauvaiässä (esimerkiksi olivat jälkeenjääneitä koulussa) eivätkä muistaneet tarkkaa ikää, annettiin alkamisiäksi 12 vuotta.

26 diagnosoidusta potilaasta vain 14 tapausta (5 miestä ja 9 naista) valittiin tähän tutkimukseen; ne olivat niitä 12 perhettä, joissa kolestanolipitoisuus oli määritetty diagnoosin yhteydessä. Näistä 12 perheestä neljä tuli Galician alueelta, neljä Kastilia ja Leónista, kaksi Andalusiasta, yksi Extremadurasta ja yksi Castilla La Manchasta. Vain 5 tapauksessa (36%) todettiin verisukulaisuus.

kolestanolimääritykset tehtiin pääosin kliinisen biokemian instituutissa” Hospital Clínicossa ” Barcelonassa. Kolestanoli yhdessä muiden plasman sterolien kanssa eristettiin emäshydrolyysin ja orgaanisen liuottimen uuttamisen jälkeen, minkä jälkeen se analysoitiin kapillaarikaasukromatografialla Agilent 7890-kromatografissa, jossa oli liekkidetektori, kuten trimetyylisilyylijohdannainen (bstfa 1%/TMCS pyridiinisigmassa). Käytetty sarake oli db1701 (s&W). Sisäisenä standardina käytettiin Epi-koprostanolia (Sigma). Kolestanolin viitearvot (2-12, 6 µmol / L) vastaavat 1-60-vuotiaita yksilöitä, joihin kolesterolin metabolian muutokset eivät vaikuta, ja CTX: n diagnostinen pitoisuus on 36-102µmol/L. Lisäksi suurimmalle osalle potilaista oli tehty kokonaiskolesterolin, kolesterolifraktioiden ja triglyseridien analyysit.

pienen otoskoon vuoksi Kolestanolipitoisuuksia vertailtiin Mann–Whitneyn U-testillä eri kliinisten ryhmien välillä. Spearmanin korrelaation avulla kolestanolipitoisuuksia verrattiin eri kvantitatiivisten muuttujien perusteella. Tilastollista merkitsevyyttä tarkasteltiin P

0, 05, käyttäen aina bilateraalista merkitsevyyttä. Tilastollisiin analyysituloksiin käytettiin SPSS-ohjelmaa (Windows-versio 15.0) (SPSS Inc)

taulukossa 1 esitetään yksityiskohtaiset tiedot tähän sarjaan kuuluvien potilaiden tärkeimmistä demografisista, kliinisistä, geneettisistä ja biokemiallisista tiedoista sekä heidän hoidostaan ja etenemisestään.

niillä 14 potilaalla, joilla oli CTX, neurologisten oireiden ilmaantumisen keski-ikä oli 20 vuotta (vaihteluväli 7-50 vuotta). Keski-ikä diagnoosihetkellä oli 39 vuotta (vaihteluväli: 14-54), joten keskimääräinen viive oireiden alkamisesta diagnoosiin oli 19 vuotta. Neljä potilasta oli kuollut diagnoosin ja tutkimuksen suorittamisen välisenä aikana.

useimmin ilmenneet indeksioireet olivat takapajuisuus koulussa (43%), kävelyn muutokset (29%) ja epileptiset kohtaukset (21%). Yleisimpiä oireita olivat ataksia (100%), pyramidalismi (93%) ja kaihi (93%) (Taulukko 2). Vain 50 prosentilla potilaista oli ksantoomaa. Diagnoosin mukaan laskettu EDSS: n keskiarvo oli 5, 1 (vaihteluväli: 3, 5–9), mikä edustaa vakavaa vammaisuutta.

kaksi sekvensointivarianttia, joita pidettiin kussakin tapauksessa patogeenisinä mutaatioina, tunnistettiin 12 perheestä. Yleisin mutaatio oli p. R395C, jota esiintyi jopa 25%: ssa alleeleista (5 sukua).

todetut keskimääräiset kolestanolipitoisuudet olivat 106µmol / L (Vaihteluväli: 56-238) (Kuva. 1). Merkittävä negatiivinen suhde (r = -0, 64; p≤0.013) havaittiin välillä, jolloin ihmiset olivat kärsineet sairaudesta ja heidän kolestanolitasonsa, toisin sanoen kolestanolitasot olivat alhaisemmat, mitä kauemmin sairaus oli ollut (Kuva. 2). Toisaalta plasman kolestanolin ja iän välillä ei havaittu merkittävää yhteyttä sairauden alkaessa, diagnosoitaessa tai kuoltua. Naisilla todettiin korkeampia kolestanolipitoisuuksia (116ΜMOL/L, SD 65) kuin miehillä (87µmol / L, SD 28), joskin pieni otoskoko tarkoitti sitä, että tällä erolla ei ollut tilastollista merkitystä. Toisaalta on huomionarvoista, että tutkimusajankohtaan mennessä kuolleilla potilailla (63µmol/L; Vaihteluväli: 56-82) todetut kolestanolipitoisuudet olivat huomattavasti alhaisemmat kuin vielä elossa olevilla (123µmol/L; Vaihteluväli: 63-238) (P≤0, 01) (Kuva. 3 A).

Kuva 1.

Kolestanolipitoisuus diagnoosin yhteydessä.

(0.08 MT).

kuva 2.

sairauden keston ja kolestanolipitoisuuden välinen suhde.

(0.09 MT).

kuva 3.

A: Kolestanolipitoisuudet diagnoosin mukaan kuolleiden potilaiden ryhmässä ja elävissä potilaissa. B: Kolestanolipitoisuudet diagnoosin yhteydessä potilasryhmissä, joilla on tai ei ole ksantoomaa.

(0.1 MT).

korkeammat kolestanolipitoisuudet (147ΜMOL/L; SD 60) havaittiin 6 potilaalla, joilla oli tendinous ksantoomat, verrattuna 74µmol/L (SD 23) kuin niillä 8: lla, joilla ei ollut (Kuva. 3b) (p=0, 01). Vain yhdellä potilaalla 14: stä ei ollut kaihia, ja hänen kolestanolipitoisuutensa olivat 57µmol/L, kun taas keskiarvo muissa 11: ssä, joilla oli kaihi, oli 109µmol/L (SE 56), vaikka se ei saavuttanut tilastollista merkitystä.

neurologisten oireiden osalta kolestanolipitoisuudet voitiin yhdistää vain polyneuropatian esiintymiseen. Niillä kolmella potilaalla, joilla ei ollut neuropatiaa, pitoisuudet olivat 66µmol/L (SD 16), kun taas 9 potilaalla, joilla oli neuropatia, pitoisuudet olivat 118µmol / L (SD 58) (P=0, 052). Kahdessa tapauksessa tapaushistorian tarkastelu ei riittänyt vahvistamaan tai sulkemaan pois polyneuropatian esiintymistä. Vaikka tällä erolla ei ollut tilastollista merkitsevyyttä, polyneuropatian esiintymistä voidaan pitää suuntauksena tapauksissa, joissa seerumin kolestanolipitoisuus on suurempi. Pitoisuuksissa ei havaittu eroja sen perusteella, millaisia neuropatioita elektronineurografiassa oli. Kolestanolipitoisuuksien ja EDSS: llä mitatun toimintakyvyn välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä diagnoosin tekohetkellä (p=0, 3).

kolestanolipitoisuuksien ja radiologisten löydösten välillä ei myöskään havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä (sekä kallon CT-kuvauksessa että kallon magneettikuvauksessa sekä selkärangan magneettikuvauksessa), kun käytettiin viittaavia potentiaaleja ja aivosähkökuvausta.

rasvaprofiiliin nähden tämä oli useimmissa tapauksissa normaalia. Vain yhdellä potilaalla triglyseridiarvot olivat hieman korkeat (175 mg/dL; ei.: 40–160 mg/dL), ja triglyseridiarvojen keskiarvo on 92 mg/dL. Kokonaiskolesteroli ja LDL-kolesteroli todettiin normaaleiksi kaikissa tapauksissa, keskiarvolla 174 mg / dL (ei.: 120-220 mg/dL) ja 92, 6 mg / dL (ei.: 60–190 mg/dL). Yhdellä potilaalla oli alhainen HDL-kolesteroli (24 mg / dL;ei.: 30–100 mg/dL), keskimääräinen HDL-kolesterolipitoisuus on 59 mg/dL. Kolestanolin ja kolesterolin, sen fraktioiden ja triglyseridien pitoisuuksien välillä ei havaittu korrelaatiota.

näistä 14 potilaasta yksi (7, 1%) sai vain E-vitamiinia (hyvin myöhäinen diagnoosi; hän kuoli pian diagnoosin saamisen jälkeen), kaksi (14, 3%) sai vain CDCA: ta, 8 (57, 17%) cdca: n ja statiinin yhteyttä ja kolme (21.4%) sai cdca: n, statiinin ja E-vitamiinin yhdistelmää.kaikki CDCA-hoitoa saaneet potilaat saivat vakioannoksen (750 mg), paitsi yksi potilas, joka sai 500 mg (potilas 11-1) ja toinen, joka sai 1000 mg (potilas 9-1).

8 potilaasta (57%) vähintään yksi kolestanolipitoisuus määritettiin hoidon aloittamisen jälkeen taudin etenemisen seuraamiseksi, ja kaikissa tapauksissa havaittiin merkittävää vähenemistä ja jopa palautumista normaalille tasolle kolmessa potilaassa (37, 5%). Havaittu keskimääräinen aleneminen oli 91µmol / L (Vaihteluväli): 29-193) keskimäärin 34 kuukauden aikana (vaihteluväli: 7-94) (Kuva. 4). Huolimatta kolestanolipitoisuuden merkittävästä laskusta 8: lla seuratulla potilaalla, vain yhden potilaan tila vakiintui kliiniseltä kannalta katsottuna (12, 5%).

Kuva 4.

KOLESTANOLIPITOISUUKSIEN vaihtelut CDCA-hoidon aloittamisen jälkeen.

(0.11 MT).

maailmanlaajuisesti hoidoista huolimatta vain 4: n sarjan 14 potilaasta (28, 6%) tila vakiintui. Lisäksi 4 potilasta (28, 6%) oli kuollut diagnoosin ja tämän retrospektiivisen tutkimuksen alun välisenä aikana, ja heidän keski-ikänsä oli 51 vuotta (vaihteluväli 47-56).

Keskustelu

tämän tutkimuksen tavoitteena oli analysoida plasman kolestanolipitoisuuksien mahdollista yhteyttä CTX: n kliinisiin parametreihin ja ennusteisiin. Tätä varten teimme takautuvan tutkimuksen tarkastelemalla 14 espanjalaisen potilaan, joilla oli geneettinen ja biokemia diagnoosi taudista, tapaushistoriaa.

lipidiprofiilit olivat normaalit useimmilla potilailla. Tämä vastaa sitä, mitä on julkaistu aiemmin lääketieteellisessä kirjallisuudessa, mikä viittaa siihen, että kolesterolin ja sen fraktioiden tasot ovat yleensä normaalit tai hieman alhaiset CTX-potilailla.3, 16

kolestanolin keskimääräinen pitoisuus oli 106µmol / L, joten kaikkien tutkittujen CTX-potilaiden pitoisuudet olivat koholla (5-20 kertaa normaaliarvon yläraja). Kohonneet kolestanolipitoisuudet eivät liity yksinomaan CTX: ään, ja niitä voidaan havaita esimerkiksi maksasairauksissa, fytosterolemiassa, kilpirauhasen vajaatoiminnassa ja tyypin II familiaalisessa hyperlipoproteinemiassa.11, 17 keskivaikeaa nousua todettiin myös oireettomilla heterotsygoottisilla kantajilla, joskaan ei koskaan niin alhaista kuin CTX-potilailla havaitut minimitasot.18, 19

korkeampia kolestanolipitoisuuksia havaittiin potilailla, joilla oli ksantoomaa, kaihia ja polyneuropatiaa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että kolestanoli kerääntyy jänteiden, kiteisten linssien ja ääreishermoston tasolle suhteessa korkeampiin kolestanolipitoisuuksiin verenkierrossa; toisin sanoen kolestanolin kertymistä kudoksiin suositaan potilailla, joiden pitoisuudet ovat hyvin koholla.

on silmiinpistävää, että kolestanolipitoisuuksien ja EDSS-asteikolla mitatun toimintakyvyn välillä ei havaittu merkittävää yhteyttä diagnoosin tekohetkellä. Vaikka usein pidetään itsestään selvänä, että korkeammat kolestanolipitoisuudet ovat yhteydessä huonompaan toiminnalliseen ennusteeseen, sarjamme tulokset eivät tue tätä tulkintaa. Käytetty asteikko asettaa kuitenkin suuria rajoituksia, koska siinä korostetaan liikaa motorisia oireita muihin ei-motorisiin oireisiin verrattuna ja siksi aliarvioidaan taudin monimutkaisuus.

jotkut kirjoittajat ovat käyttäneet kolestanolipitoisuuksien seurantaa potilaiden terapeuttisessa seurannassa.20 niistä 8 potilaasta sarjassamme, joilla vähintään yksi lisämääritys tehtiin hoidon aloittamisen jälkeen, lasku oli merkittävä, ja tasot jopa palautuivat normaaleiksi kolmella. Siksi on silmiinpistävää, että vaikka pitoisuudet ovat hyvin koholla, on mahdollista saavuttaa merkittävä lasku samalla CDCA-annoksella (vakioannos oli 750 mg). CDCA-annosten nostaminen tapauksissa, joissa pitoisuudet eivät palaa normaaliksi, on kyseenalaista.: biokemiallinen paraneminen ei korreloinut oireenmukaisen paranemisen kanssa, sillä vain yhden potilaan tila vakiintui kliinisestä näkökulmasta. Tämä potilas oli diagnosoitu 14 vuoden iässä ja on tällä hetkellä 22, joten tärkein tekijä määräävä vakauttamista olisi voinut olla varhainen hoitoon.

kuolleiden potilaiden ryhmässä todettiin merkittävästi alhaisempia kolestanolipitoisuuksia verrattuna vielä elossa oleviin potilaisiin. Ottaen huomioon, että potilaat, jotka kuolivat ovat niitä, joilla todettiin suurin viive; tämä saattaa viitata siihen, että sairauden edetessä kolestanolipitoisuudet saattavat laskea. Tämä on samaa mieltä sairauden alkamisajankohdan ja plasmapitoisuuksien välillä havaitun negatiivisen korrelaation kanssa: kolestanolin pitoisuudet olivat alhaisemmat potilailla, joilla oli pidempi sairaushistoria.

toinen mahdollinen selitys voi olla se, että eniten kolestanolia kärsivät potilaat, joilla on suuremmat määrät kolestanolia eri kudoksissa (kiteinen linssi, jänteet, Aivot) ja siksi heidän veressään on vähemmän kolestanolia. Tietojemme mukaan myös plasman kolestanolipitoisuuksien ja toiminnallisen ennusteen välinen korrelaatio on heikko. Syytä siihen, miksi kolestanoli kerääntyy selektiivisesti tiettyihin kudoksiin (esimerkiksi hermokudokseen ja tarkemmin hammasproteesin Tumiin) ja miksi jotkut potilaat ovat alttiimpia tälle kudoskertymälle, ei tiedetä vielä useissa ruumiinavaukseen perustuvissa tutkimuksissa12, 21, 22 kuvattujen peruuttamattomien aivovaurioiden (hermokato, lipidikiteiden kertyminen) syyksi.

tämän vuoksi on noudatettava varovaisuutta tulkittaessa plasman kolestanolipitoisuuksien merkitystä CTX-potilailla. Kohonneet tasot ovat erittäin hyödyllisiä diagnoosin määrittämiseksi, mutta niillä ei ole ennustavaa arvoa (eli korkeammat tasot eivät välttämättä liity huonompaan toiminnalliseen tilanteeseen) eivätkä ne mahdollista hoidon kliinisen tehokkuuden seurantaa (tasojen normalisointiin ei aina liity kliinistä vakauttamista). Toisaalta ne voivat olla hyödyllisiä CDCA-annoksen säätämisessä sekä terapeuttisen yhteensopivuuden varmistamisessa.

tuloksiemme arvioinnissa on useita rajoituksia. Ensinnäkin tiedoissa on huomattavaa hajontaa, koska kunkin potilaan kolestanolipitoisuus määritettiin diagnoosin tekohetkellä, mikä vastaa kussakin tapauksessa eri hetkeä sairauden luonnollisessa kulussa ja eri iässä. Toiseksi emme tiedä käyrää näiden tasojen luonnollisesta kulusta koko sairauden aikana. Vaikka löydöksemme viittaavat oireiden alun lisääntymiseen ja sen jälkeen vähittäiseen vähenemiseen taudin kehittyessä, tutkimuksen poikittaissuunnitelma ei mahdollista tämän hypoteesin vahvistamista. Lisäksi pieni otoskoko (taudin vähäisen esiintyvyyden vuoksi) rajoittaa tietojen tilastollista analysointia. Näin ollen tarvitaan lisää prospektiivisia tutkimuksia, jotka sisältävät laajempia sarjoja ja yksityiskohtaisempaa seurantaa, jotta voidaan dokumentoida tarkemmin kolestanolipitoisuuksien kliininen arvo CTX-potilaiden ennustetta ja seurantaa varten.

eturistiriita

tekijöillä ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.