kolesteroli
kolesterolin biosynteesi on
kolesterolin biosynteesi tapahtuu lähes kaikkien selkärankaisten solujen sileässä endoplasmaisessa verkkokalvossa. Isotooppimerkintätutkimuksilla rittenberg ja Bloch osoittivat, että kaikki kolesterolin hiiliatomit tulevat lopulta asetaatista, asetyylikoentsyymi-A: n muodossa. Kolesterolin biosynteesin päälinjojen kuvaaminen kesti noin 30 vuotta, mutta monet entsymaattiset ja mekanistiset yksityiskohdat ovat toistaiseksi tuntemattomia. Kolesterolisynteesin tärkeimmät vaiheet ovat:
| kuvaus | reaktio | alkuperäinen substraatti | entsyymi | lopputuote |
| kahden asetyyli-CoA-molekyylin kondensoituminen | 2 asetyyli-CoA | Asetoasetyyli-CoA-tiolaasi | Asetoasetyyli-CoA- | |
| asetyyli-CoA: n molekyylin kondensoituminen asetoasetyyli-CoA: n kanssa | asetoasetyyli-CoA ja asetyyli-CoA | HMG-CoA-syntaasi | 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA (HMG-CoA) | |
| HMG-CoA: n väheneminen NADPH | HMG-CoA | HMG-CoA-reduktaasi | Mevalonaatti ja CoA | |
| mevalonaatin fosforylaatio | Mevalonaatti | Mevalonaattikinaasi | mevalonaatti-5-fosfaatti | |
| Mevalonaatti-5-fosfaatin fosforylaatio | Mevalonaatti-5-fosfaatti | Fosfomevalonaattokinaasi | 5-pirofosfomevalonaatti | |
| 5-pirofosfomevalonaatin fosforylaatio | 5-pirofosfomevalonaattodekarboksylaasi | Pirofosfomevalonaattodekarboksylaasi | 3-fosfomevalonaatti-5-pyrofosfaatti | |
| 3-fosfomevalonaatti-5-pyrofosfaatin dekarboksylaatio | 3-fosfomevalonaatti-5-pyrofosfaatti | Pirofosfomevalonaattodekarboksylaasi | pyrofosfaatti Δ3-isopentenilo | |
| pyrofosfaatin isomerisaatio isopentenilo | pyrofosfaatti-isopentenilo | Isopenteniilipyrofosfaatti-isomeraasi | 3,3-dimetilaliilipyrofosfaatti | |
| 3,3-dimetiilipyrofosfaatin (5C) ja pyrofosfaatti-isopentenilon (5c) kondensoituminen | 3,3-dimetiilipyrofosfaatti ja pyrofosfaatti-isopentenilo | Geraniilitransferaasi | Pyrofosfaattigeranyyli (10C) | |
| pyrofosfaattigeranyylin (10C) ja pyrofosfaatti-isopentenilon (5C) kondensoituminen) | Pyrofosfaattigeranyyli ja pyrofosfaatti-isopentenilo | Geraniilitransferaasi | farnesyylipyrofosfaatti (15C) | |
| Farnesyylipyrofosfaatin kahden molekyylin kondensoituminen (15C) | 2 farnesyylipyrofosfaatti | Ekualenosyntaasi | skvaleeni (30 C) | |
| skvaleenin pelkistys NADPH: lla, joka voittaa molekyylihapesta tulevan hapen (O2) | skvaleeni | Skvaleeniepoksidaasi | skvaleeni-2,3-epoksidi | |
| skvaleeni-2,3-epoóxidon Syklisointi | skvaleeni-2,3-epoksidi | Lanosterolisyklaasi | Lanosteroli | |
| 19 reaktiot ovat peräkkäisiä, eikä niitä ole vielä täysin selvitetty, ja monet entsyymit muuttavat lanosterolin kolesteroliksi useiden välittäjien kautta., muun muassa zimosteroli ja 7-dehydrokolesteroli erottuvat | Lanosteroli | kolesteroli |
kolesterolin biosynteesi.
lyhyesti nämä reaktiot voidaan ryhmitellä seuraavasti:
- kolme asetyyli-CoA-molekyyliä yhdistyy muodostaen mevalonaatin, joka fosforyloituu 3-fosfomevalonaatti-5-pyrofosfaatiksi.
- 3-Fosfomevalonaatti 5-pyrofosfaatti dekarboksyloidaan ja defosforyloidaan isopentenyylipyrofosfaatiksi.
- kuuden isopentenyylipyrofosfaattimolekyylin peräkkäinen kokoonpano valmistaa skvaleenia geranyylipyrofosfaatin ja farnesyylipyrofosfaatin kautta.
- Skvaleenikierto antaa lanosterolia.
- Lanosteroli muuttuu kolesteroliksi lukuisissa peräkkäisissä, entsymaattisesti katalysoiduissa reaktioissa, joissa kolme metyyli (–CH3) – ryhmää eliminoituu, kaksoissidos siirtyy ja sivuketjun kaksoissidos pelkistyy.
Kolesterolimeditin hajoaminen
ihminen ei pysty metaboloimaan kolesterolin rakennetta CO2: ksi ja H2O: ksi. sterolin ehjä Tuma poistuu elimistöstä ja muuttuu hapoiksi ja sappisuoloiksi, jotka erittyvät sappeen suolistoon hävitettäväksi ulosteeseen. Osa ehjästä kolesterolista erittyy sappeen suolistoon, jonka bakteerit muuttavat neutraaleiksi steroideiksi, kuten koprostanoliksi ja kolestanoliksi.
kolesterolin ja sen johdannaisten kokonaishajoamista tapahtuu tietyissä bakteereissa, mutta metaboliareittiä ei vielä tunneta.
Kolesterolimeditin säätely
Kolesterolintuotantoa ihmisellä säätelee suoraan solujen endoplasmaisessa retikulumissa olevan kolesterolin pitoisuus, jolla on epäsuora suhde alhaisen tiheyden lipoproteiinien (LDL) kolesterolipitoisuuksiin plasmassa. Runsas kolesterolin saanti ruuasta johtaa endogeenisen tuotannon nettovähentymiseen ja päinvastoin. Solun kolesterolin homeostaasin tärkein säätelymekanismi sijaitsee ilmeisesti monimutkaisessa molekyylijärjestelmässä, jonka keskiössä on Srebps (proteiineja 1 ja 2 sitova Sterolisäätelyelementti). Kun läsnä on kriittinen kolesterolin pitoisuus endoplasmaisen retikulumin kalvossa, SREBPs muodostaa komplekseja kahden muun tärkeän säätelyproteiinin kanssa.: SCAP (srebp-pilkkoutumista aktivoiva proteiini) ja insig (insuliinin indusoima geeni) 1 ja 2. Kun kolesterolipitoisuus endoplasmaisessa retikulumissa laskee, Insigit irtoavat Srebp-SCAP-kompleksista, jolloin kompleksi siirtyy Golgi-laitteeseen, jossa srebp pilkkoutuu peräkkäin S1P: llä ja S2P: llä (srebp: N 1 ja 2 proteaasia: 1 ja 2 proteaasia). Pilkkoutunut SREBP siirtyy solun tumaan, jossa se toimii Sre: hen sitoutuvana transkriptiotekijänä (Sterolisäätelyelementti: sterolisäätelyelementti) useista sterolien solu-ja kehon homeostaasiin liittyvistä geeneistä, jotka säätelevät niiden transkriptiota. Insig-SCAP-SREBP-järjestelmän säätelemiä geenejä ovat muun muassa alhaisen tiheyden lipoproteiinireseptorin (LDLR) ja hydroksimetyyli-metyyli-glutaryyli-CoA-reduktaasin (HMG-CoA-reduktaasin) geenit, jotka ovat kolesterolin biosynteettistä reittiä rajoittava entsyymi.Seuraavassa kaaviossa esitetään graafisesti edellä mainitut käsitteet:
selvitettyään lipoproteiinikolesterolin endosyyttisen sisäänoton solumekanismeja, josta heille myönnettiin Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinto vuonna 1985, Michael S. Brown ja Joseph L. Goldstein ovat osallistuneet suoraan kehon kolesterolin säätelyreitin SREBPs: n löytämiseen ja luonnehtimiseen. Nämä edistysaskeleet ovat olleet perustana erilaisten ihmisten sairauksien, pääasiassa ateroskleroottisten verisuonitautien, patofysiologian ymmärtämiselle, joka on länsimaissa akuutin sydäninfarktin ja aivohalvauksen tärkein kuolinsyy, ja tehokkaimpien hypokolesteroleemisten lääkkeiden, statiinien, farmakologian perustalle.
on tärkeää huomata, että lipidiarvoja alentavaan hoitoon on johdonmukaisesti liittynyt kokonaiskuolleisuuden, kardiovaskulaarikuolleisuuden ja aivohalvausriskin väheneminen. Statiinihoidolla on klassisesti katsottu esiintyvän runsaasti haittavaikutuksia, lähinnä lihastasolla lihassärkyn muodossa. Satunnaistetut kaksoissokkotutkimukset, joissa verrattiin statiineja lumelääkkeeseen, osoittivat, että lihassärkyä esiintyi yhtä usein statiineja käyttävillä potilailla ja niillä potilailla, jotka saivat ainoastaan lumelääkettä. Tätä kutsutaan nocebo-ilmiöksi.
