Laskimonsisäinen klonidiini: hyödyllinen ja turvallinen sedaatio kriittisesti sairaille lapsille

Aim

määrittää klonidiinin laskimonsisäisen infuusion hyödyllisyys ja turvallisuus kriittisesti sairaille lapsille.

Methods

Prospective, single-centre observational study tammikuusta 2013 joulukuuhun 2014. PICU Hospital Sant Joan Déusta.

tulokset

73 potilasta otettiin tutkimukseen. Iän mediaani 7, 9 kuukautta. Sisäänpääsyn syyt: hengitysvajaus (42,5%) ja sydänleikkauksen jälkeinen (30,1%). Mediaani PICU oleskelun pituus: 14 päivää. 72 potilasta intuboitiin. Klonidiinin käyttöpäivien mediaani oli 4. Syy klonidiinin valintaan: parantaa ennen sedaatiota. Emme löytäneet suurempia haittavaikutuksia, mutta oireetonta bradykardiaa.

päätelmät

klonidiini näyttää olevan hyvä vaihtoehto sedaatioon kriittisesti sairailla lapsilla.

avainsanat

klonidiini, sedaatio, kriittisesti sairas lapsi

Johdanto

kriittisesti sairaat lapset, jotka on otettu lasten tehohoitoyksikköön (PICU), saavat usein kivunlievitystä ja sedaatiota kivun, mukavuuden ja turvallisuuden vuoksi. Lisäksi sedaation uusia tavoitteita ovat neuromuskulaarisen järjestelmän toiminnan ylläpitäminen jo varhaisessa vaiheessa hengityskoneessa, potilaan synkronointi hengityskoneeseen ja verenkierron sivuvaikutusten minimointi samalla kun tasapainotetaan potilaan mukavuutta ja kognitiivisia kykyjä .

useimmin käytetään opioideja ja bentsodiatsepiineja, mutta näiden lääkkeiden pitkäaikaiseen käyttöön liittyy toleranssia ja vieroitusoireita, hengitysajon estämistä pitkittyneellä ilmanvaihdolla, ummetusta ja suolistosyönnin viivästymistä .

klonidiini on alfa-1-ja alfa-2-adrenoseptoriagonisti, jolla on hallitseva alfa-2-vaikutus . Sillä on sedatiivinen vaikutus, joka välittyy sitoutumalla synaptisiin alfa-2-reseptoreihin pontiinilokuksen ceruleuksessa, vähentäen noradrenergistä tuotantoa ja helpottaen siten inhibitoristen neuronien, lähinnä gamma-aminovoihapon järjestelmän, käynnistymistä. Klonidiini vaikuttaa analgeettisesti sitoutumalla selkäsarven ja supra-selkärangan kohtien alfa-2-reseptoreihin ja siten vähentää P-aineen vapautumista . Se aiheuttaa myös perifeeristä vasodilataatiota ja systolisen verenpaineen, sykkeen ja sydämen tuotannon laskua vähentämällä sympaattisen hermoston toimintaa. Klonidiinilla on eriasteinen affiniteetti muihin solukomponentteihin, joita kutsutaan NONADRENERGISIKSI Imidatsoliinin Sitoutumisalueiksi (NAIBS). Näyttää siltä, että klonidiinin verenpainetta alentava vaikutus olisi enemmän velkaa niiden affiniteetista yhdentyyppisiin NAIBEIHIN, joita kutsutaan I1-reseptoreiksi .

koska klonidiini on lipidiliukoinen, se läpäisee veri-aivoesteen saavuttaakseen hypotalamuksen ja ytimen . Se ei vaadi muuntumista toiseen aineeseen ennen vaikutustaan ja noin 20-40% on sitoutuneena proteiiniin. 50% lääkeaineesta metaboloituu maksassa inaktiivisiksi metaboliiteiksi, jotka erittyvät virtsaan ja joiden puoliintumisaika on 8-18 tuntia .

klonidiini voi aikaansaada annosriippuvaisen sedaation ja vakauttaa kardiovaskulaarista vakautta sekä aiheuttaa huomattavaa lääkkeiden sietokyvyn puutetta ja vieroitusoireita. Nämä ominaisuudet viittaavat siihen, että klonidiini voi olla hyödyllinen jatkuva laskimoon rauhoittava lääke kriittisesti sairaalle lapselle .

klonidiinin käyttö lastentaudeissa on kasvanut viimeisten 10-15 vuoden aikana . Useat tutkimukset kuvaavat klonidiinin hyödyllisiä vaikutuksia esilääkityksenä lapsipuudutuksessa, emergenssiagitaation estämisessä, postoperatiivisen analgesian pidentämisessä alueanestesian täydennyksenä, leikkauksen jälkeisen oksentelun esiintyvyyden vähentämisessä ja emergenssi delirium-hoidon hoidossa . Klonidiinia voidaan käyttää myös opiaattien vieroitushoidossa, tarkkaavaisuus-ja ylivilkkaushäiriössä, Touretten oireyhtymässä, skitsofreniassa ja Korsakoffin oireyhtymässä .

sen käyttöä laskimoon annettavana sedatiivina ja analgeettina imeväisillä ja PICU: lla ei kuitenkaan ole tutkittu riittävästi .

tämän tutkimuksen ensimmäinen tavoite oli kuvata klonidiini-infuusion käyttö laskimoon yhdessä muiden sedatiivisten lääkeaineiden kanssa. Myös klonidiinin sivuvaikutukset rekisteröitiin tutkimuksessamme, mikä oli toinen tavoite.

materiaalit ja menetelmät

tämä on yksikeskuksinen, prospektiivinen, havainnoiva tutkimus, jossa selvitetään klonidiinin laskimonsisäisen infuusion tehoa ja turvallisuutta kriittisesti sairaille potilaille.

tutkimus tehtiin tammikuusta 2013 joulukuuhun 2014 lasten tehohoitoyksikössä kolmannen asteen hoitosairaalassa (Hospital Sant Joan de Déu) Barcelonassa (Espanjassa).

mukana olivat kaikki potilaat, joita hoidettiin jatkuvalla klonidiini-infuusiolla PICU: hun. Meillä ei ole mitään poissulkemisperusteita.

kerätyt tiedot sisälsivät sukupuolen, iän, lasten kuolleisuusriskin (Prisma), sisäänpääsyn syyn, PICU: ssa olon keston, koneellisen ilmanvaihdon ja inotroopin päivät, klonidiinin enimmäis-ja vähimmäisannoksen, valinnan syyn, vieroituksen syyn ja samanaikaisen sedaation.

tutkimussuunnitelmamme mukaan aloitamme suonensisäisen klonidiinin sedaation lisänä 7 päivän intubaation jälkeen muiden sedatiivien vieroittamiseksi ja vieroituksen ehkäisemiseksi. Sitä käytetään myös hemodynaamisesti epästabiileilla potilailla (määritelty verenpaineeksi alle 10.prosenttipiste) ensimmäisenä vaihtoehtona midatsolaamin sijaan tai silloin, kun potilaamme ovat olleet epästabiileja midatsolaamin käytön aloittamisen jälkeen.

paikallinen eettinen toimikunta hyväksyi tämän tutkimuksen. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus saatiin kaikilta vanhemmilta.

tilastot

kategoriset muuttujat ilmaistiin prosentteina ja jatkuvat muuttujat mediaaneina 25-75 kvartiilivälillä. Käytimme Studentin t-testiä tai Wilcoxonin testiä mediaanien vertailuun jakaumasta riippuen. Tilastollinen merkitsevyys määriteltiin kohdassa p

tulokset

klonidiinin lopettamisen syyt olivat: ennen ekstubaatiota 12 potilaalla (16, 4%), annosten hidas lasku ja muutos oraaliseen antoon 52 potilaalla (71, 2%) ja potilaan kuolema muista syistä 5 potilaalla (6, 8%). 4 potilaalla (5.5%) klonidiinin käyttö lopetettiin sinusbradykardian (sydämen lyöntitiheys alle 10.prosenttipiste) vuoksi, joka hävisi hoidon lopettamisen jälkeen. Näillä potilailla ei ole muita syitä bradykardiaan.

klonidiinilla ei ollut vakavia haittavaikutuksia sydämen rytmiin. Klonidiini ei aiheuttanut alhaista verenpainetta, mikä olisi lisännyt inotrooppista tarvetta saavuttaa tavoiteverenpaine.

Keskustelu

tähän mennessä tarkasteltuna tämä tutkimus on yksi suurimmista kriittisesti sairaille lapsille suunnatuista laskimonsisäistä klonidiinia koskevista prospektiivisista tutkimuksista. Alfa-agonistien käyttöä koskevat tutkimukset ovat kuitenkin lisääntyneet viime vuosina, käy ilmi hiljattain kirjallisuudessa julkaistusta systemaattisesta katsauksesta . Tiedot ovat hyvin heterogeenisiä, mikä estää hyvien johtopäätösten tekemisen.

kokemuksemme mukaan annoimme suonensisäisesti klonidiinia suurelle joukolle lapsipotilaita, joilla oli laaja ikä ja patologia.; kaksi pääsyytä pääsyyn olivat kuitenkin hengitysvajaus ja sydänleikkauksen jälkeinen leikkaus.

Klonidiinia käytetään säännöllisesti analgeettina ja sedatiivina UK PICU: ssa . Konsensus-ohjeet sedaatiosta ja analgesiasta kriittisesti sairailla lapsilla suosittelevat laskimonsisäistä klonidiiniannosta 0, 1-2 mcg/kg/h . Tutkimuksessamme käytimme annosaluetta 3 mcg / Kg / h. vaikka Emme tunnistaneet merkittäviä haittavaikutuksia suuremmilla annoksilla, pieni otoskoko estää meitä tekemästä johtopäätöksiä turvallisuudesta suurimmilla annoksilla.

tärkein syy klonidiinin käyttöön oli aikaisemman sedaation parantaminen (80, 8%), kuten sitä kuvattiin kriittisessä hoidossa . Klonidiinilla on monitahoinen profiili: sedaatio yhdistettynä hengityksen herättävyyteen ja säilyttämiseen, mikä mahdollistaa nykyaikaisten ventilointitekniikoiden käytön pienemmällä intratoraasisella paineella ja siten paremman vieroituksen koneellisesta ilmanvaihdosta. Pichot ym. kuvataan myös hapenkulutuksen väheneminen, munuaistoiminnan säilyttäminen, proteiiniaineenvaihdunnan väheneminen, valtimoimpedanssin väheneminen, vasemman kammion suorituskyvyn paraneminen, verisuonten reaktiivisuuden säilyttäminen eksogeenisille amiineille, sydämen baroreflex-reaktiivisuuden säilyttäminen, vasomotorisen baroreflex-aktiivisuuden säilyttäminen yhdistettynä alentuneeseen paineen asetuspisteeseen ja kudoksen perfuusion parantaminen .

käytimme myös suonensisäisesti klonidiinia vieroitusoireena (11%). Se varmisti hemodynaamisen stabiilisuuden vähentämällä vieroitusoireita, kuten hypertensiota, takykardiaa ja kuumetta sydän-ja verisuonileikkauksen jälkeen midatsolaamilla ja fentanyylillä hoidetuilla 0-24 kuukauden ikäisillä lapsilla .

tärkeimmät tutkimukset julkaistiin vuonna 2014 Wolf, et al. ja Hunseler, et al., jossa todettiin, että klonidiini jatkuvana infuusiona laskimoon on hyvä vaihtoehto yhdistettynä muihin sedatiiveihin . Potilaamme saivat muita klonidiiniin liittyviä sedatiivisia lääkeaineita opiaatteina tai bentsodiatsepiineina, jolloin näiden lääkkeiden annosta voitiin pienentää merkittävästi.

sedaation väheneminen suonensisäisen klonidiinin käytön yhteydessä oli erityisen merkittävää opiaateissa, bentsodiatsepiineissa, propofolissa ja levomepromatsiinissa, joilla voi olla merkittäviä haittavaikutuksia. Tämä seikka on erityisen tärkeä, koska sen avulla voimme parantaa potilaiden yleistä turvallisuusprofiilia.

ensimmäisessä Wolf, et al. satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa he hoitivat 61 potilasta klonidiinilla ja 59 potilasta midatsolaamilla. He päättelevät, että klonidiini on todennäköisesti kustannustehokas sedatiivi Piku: ssa verrattuna midatsolaamiin. Rebound-hypertensio ei näyttänyt olevan merkittävä ongelma, mutta sen sykkeeseen kohdistuvien vaikutusten vuoksi on kiinnitettävä erityistä kardiovaskulaarista huomiota lastausvaiheen ja varhaisen infuusion aikana.

toisessa, hünselerin johtamassa tutkimuksessa satunnaistettuun ja kaksoissokkotutkimukseen otettiin 212 vastasyntynyttä ja alle 2-vuotiasta lasta. Potilaat saivat klonidiinia (100) tai lumelääkettä (112) neljäntenä päivänä intubaation jälkeen, ja fentanyylin ja midatsolaamin arvot säädettiin määritellyn analgesian ja sedaation tason saavuttamiseksi. Kirjoittajat päättelevät, että jatkuva klonidiinin infuusio (1 mcg/kg/h) hengitysilmassa oleville vastasyntyneille vähensi fentanyylin ja midatsolaamin tarvetta ja lisäsi analgesiaa ja sedaatiota ilman merkittäviä sivuvaikutuksia. Näiden tutkimusten mukaan klonidiini näyttää olevan hyvä vaihtoehto rauhoittavien lääkkeiden annoksen pienentämiseksi, kuten havaitsimme tutkimuksessamme.

toisessa Ambrosen tekemässä tutkimuksessa laskimoon annettu klonidiini yhdessä midatsolaamin kanssa sai aikaan annosriippuvaisen sedaation hengitysilmassa vakavasti sairaille lapsille ilman haittavaikutuksia kardiovaskulaariseen suorituskykyyn ja saavutti tyydyttävät sedaatiopisteet. Se on tärkeää, koska 54 potilastamme tarvitsi inotrooppista hoitoa ja hemodynaamisen stabiilisuuden varmistaminen on tärkeä seikka päätettäessä, mikä sedatiivi sopii kullekin potilaalle. Vaikka yksi klonidiinin vaikutuksista on hypotensio, tutkimuksessamme Emme ole havainneet sitä. Luultavasti se, että monet potilaat saivat inotrooppista hoitoa, välttivät tämän vaikutuksen, vaikka annoksia ei tarvinnut lisätä merkittävästi.

Duffet ym. tutkittu suun kautta annetun klonidiinin (5 mcg/kg) vaikutuksia mekaanisesti ilmastoiduilla lapsilla. He ottivat satunnaistettuun lumekontrolloituun kaksoissokkotutkimukseen 1 kuukauden-18 vuoden ikäisiä lapsia. He päättelevät, että klonidiini voi olla hyvä sedaation adjuvantti näillä potilailla . Vaikka antoreittejä on erilaisia, tutkimuksemme keskittyi laskimonsisäiseen infuusioon. Edut ja haitat näyttävät olevan samanlaisia.

Lowery, et al. on raportoinut noin neljän ja puolen kuukauden pitkäaikaiskäytöstä kriittisesti sairaalla vastasyntyneellä sedaation ja kivun hoidon lisänä .

eteis-kammiokatkoksen ilmaantumista on toistuvasti kuvailtu klonidiinin sivuvaikutukseksi . Klonidiini johtaa solmukohtien johtumisen hidastumiseen ja lamaantumiseen, mikä on vähemmän tärkeää kuin beetasalpaajan annon jälkeen havaitut. PR-välin piteneminen on näkyvämpää, kun lähtötason PR-väli on pitkä .

Dawson raportoi tapaustutkimuksesta, jossa oli 10-vuotias poika, jolla oli sinus-rytmihäiriöitä, bradykardiaa (nopeus 46 lyöntiä minuutissa), ensimmäisen asteen sydänkatkos ja useita johtamattomia P-aaltoja. Vuonna 1994 Chandran kuvasi epänormaaleja EKG-löydöksiä lapsilla, jotka saivat suhteellisen pieniä annoksia Klonidiinia . Kuitenkin Kofoed, et al. osoitti, että EKG on välttämätön ennen hoitoa arvioitaessa sydänvaikutuksia ja että on vaikea erottaa lääkkeen aiheuttamia muutoksia vaihtelusta, joka ei liity lääkkeen vaikutuksiin. He havaitsivat tutkimuksessaan useita poikkeamia, jotka saattoivat johtua klonidiinin sydänvaikutuksista hoitoa edeltävien tietojen puuttuessa, ja jonkin verran vaihtelua, joka ei johtunut lääkevaikutuksista vaan EKG: n mittausten vaihtelusta ajan mittaan.

tutkimuksessamme klonidiinilla ei ollut vakavia haittavaikutuksia sydämen rytmiin, ja vaikka neljällä potilaalla klonidiini lopetettiin sinusbradykardian jälkeen, se oli oireeton ja hävisi hoidon lopettamisen jälkeen, mikä on myös kuvattu literaturassa . Nämä potilaat olivat samanikäisiä ja saivat samanlaisia klonidiiniannoksia kuin ne, joilla ei ollut bradykardiaa.

hengitystä lamaavaa vaikutusta on kuvattu klonidiinimyrkytyksissä 19-vuotiailla ja useissa tapausraporteissa, jotka kuvaavat keskosten, entisten keskosten ja vastasyntyneiden apneaa klonidiinin käytön yhteydessä .

tässä tutkimuksessa on joitakin rajoituksia. Ensimmäinen on se, että tietomme perustuvat yksittäiseen sairaalatutkimukseen, joka tehtiin suhteellisen pienellä otoskoolla, josta puuttui tilastollinen teho. Emme käyttäneet sedaatio – /vieroituspisteitä lääkkeiden tehokkuuden arviointiin tutkimuksen aikana, vain lääkärin harkinnan mukaan. Tällä hetkellä näiden pisteiden käyttö on standardoitu yksikössämme. Toiseksi emme verranneet klonidiinia deksmedetomidiiniin, koska meillä ei ollut tätä lääkettä sairaalassamme. Kirjallisuudessa ei ole vertailuja klonidiinin ja deksmedetomidiinin välillä tehokkuuden tai sivuvaikutusten suhteen, vain kunkin lääkkeen vertailu erikseen muiden rauhoittavien lääkkeiden kanssa. Se voisi olla mielenkiintoista tutkittavaa. Lopuksi, koska se ei ole satunnaistettu tutkimus, Emme ole verranneet tämän lääkkeen tehokkuutta muihin rauhoittaviin lääkkeisiin.

jatkotutkimukset klonidiinista sedatiivina ovat aiheellisia, ja niihin tulee sisältyä samanaikaisesti annettavien opioidien ja bentsodiatsepiinien tarkka säätely, jotta voidaan minimoida muuttujat, jotka voivat sekoittaa potilaan vasteiden tulkinnan.

johtopäätös

klonidiini jatkuvassa laskimoinfuusiossa on hyvä lääke käytettäväksi rauhoittavana aineena tai vieroitusoireiden hoitoon. Lisäksi se vähentää merkittävästi muita rauhoittavia lääkkeitä, joilla voi olla merkittäviä haittavaikutuksia. Ympäristöstämme on vähän kokemusta, mutta se vaikuttaa turvalliselta lääkkeeltä.

eettinen hyväksyntä

paikallinen eettinen toimikunta hyväksyi tämän tutkimuksen. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus saatiin kaikilta vanhemmilta.

rahoitustukea

ei tarvita.

eturistiriita

Ei ilmoitettu.

1. Pichot C, Ghignone M, Quintin L (2012) Deksmedetomidine and klonidine: from second – to first-line sedative agents in the critical care setting? J Teho-Osasto Med 27: 219-237.
2. Hunseler C, Balling G, Rohlig C, Blickheuser R, Trieschmann U, et al. (2014) Continuous infusion of clonidine in ventilated newsoms and infants: a randomized controlled trial. Pediatr Crit Care Med 15: 511-522.
3. Duffett M, Choong K, Foster J, Cheng J, Meade MO, et al. (2014) Clonidine in the sedation of mechanically ventilated children: a pilot randomized trial. J Crit Care 29: 758-763.
4. Basker s, Singh G, Jacob R (2009) Clonidine in paediatrics – a review. Indian J Anaesth 53: 270-280.
5. Ambrose C, Sale S, Howells R, Bevan C, Jenkins i, et al. (2000) laskimonsisäinen klonidiini-infuusio kriittisesti sairailla lapsilla: Annosriippuvaiset sedatiiviset vaikutukset ja kardiovaskulaarinen vakaus. Br J Anaesth 84: 794-796.
6. Pickard a, Davies P, Birnie K, Beringer R (2014) Systematic review and meta-analysis of the effect of intraoperative α2-adrenergic agonists on postoperative behavior in children. Br J Anaesth 112: 982-990.
7. Guyenet PG (1997) johtuuko klonidiinin ja vastaavien lääkkeiden verenpainetta alentava vaikutus imidatsoliinin sitoutumispaikoista? Am J Physiol 273: 1580-1584.
8. Lowery R, Zuk J, Polaner DM (2005) Long-term use of clonidine in a critically-ill infant. Lapset Anaesth 15: 694-698.
9. Malviya S, Voepel-Lewis t, Ramamurthi RJ, Burke C, Tait AR (2006) Clonidine for the prevention of emergence agitation in young children: efficiency and recovery profile. Paedatr Anaesth 16: 554-559.
10. Bergendahl H, Lönnqvist PA, Eksborg s (2006) Clonidine in pediatric anaesthesia: review of the literature and comparison with benzodiazepines for esilääkitys. Acta Anaesthesiol Scand 50: 135-143.
11. Bergendahl H, Lonnqvist PA, Eksborg S (2005) Clonidine: an alternative to bentsodiatsepines for esilääkitys lapsilla. Curr Opinanestesiol 18: 608-613.
12. Tryba M, Gehling M (2002) Clonidine-voimakas analgeettinen adjuvantti. Curr Opinanestesiol 15: 511-517.
13. Blackburn L, Ottaway K, Anderson BJ (2014) the impact of clonidine on sedation after adenotonsillectomy: a prospective audit. Paedatr Anaesth 24: 1268-1273.
14. Pohl-Schickinger A, Lemmer J, Hubler M, Alexi-Meskišvili V, Redlin M, et al. (2008) laskimonsisäinen klonidiini-infuusio pikkulapsille sydän-ja verisuonileikkauksen jälkeen. Paedatr Anaesth 18: 217-222.
15. Hayden JC, Breatnach C, Doherty DR, Healy M, Howlett MM, et al. (2016) efficacy of α2-Agonists for Sedation in Pediatric Critical Care: A Systematic Review. Pediatr Crit Care Med 17: e66-e75.
16. Jenkins IA, Playfor SD, Bevan C, Davies G, Wolf AR (2007) Current United Kingdom sedation practice in pediatric intensive care. Lapset Anaesti 17: 675-683.
17. Playfor S, Jenkins I, Boyles C, Choonara I, Davies G, et al. (2006) Consensus guidelines on sedation and analgesia in critically ill children. Teho-Osasto Med 32: 1125-1136.
18. Wolf A, McKay A, Spowart C, Heather Granville, Angela Boland ym. (2014) prospektiivinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus, jossa verrattiin klonidiinia ja midatsolaamia laskimonsisäisinä sedatiiveina kriittisesti sairailla lapsilla: SLEEPS-tutkimus (turvallisuusprofiili, teho ja ekvivalenssi lasten tehohoidon sedaatiossa). Terveysteknologia-Arvio 18: 1-212.
19. Olsson JM, Pruitt AW (1983) Management of clonidine nieleminen lapsilla. J Pediatr 103: 646-650.
20. Anderson RJ, Hart GR, Crumpler CP, Lerman MJ (1981) Clonidine overdose: report of six cases and review of the literature. Ann Emerg Med 10: 107-112.
21. Kofoed L, Tadepalli G, Oesterheld JR, Awadallah S, Shapiro R (1999) Tapaussarja: klonidiinilla ei ole systemaattisia vaikutuksia lasten PR-tai QTc-intervalleihin. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 38: 1193-1196.
22. Maloney MJ, Schwam JS (1995) klonidiini ja äkkikuolema. Pediatrics 96: 1176-1177.
23. Larsson PG, Eksborg s, Lonnqvist PA (2015) bradykardian ilmaantuvuus saapuessaan leikkaussaliin suun kautta tai laskimoon tapahtuvan esilääkityksen jälkeen klonidiinilla lapsilla. Pediatr Anesth 25: 956-962.
24. Galante D (2005) preoperatiivinen apnea keskosena jälkeen kaudaalinen lohko ropivakaiini ja klonidiini. Paedatr Anaesth 15: 708-709.
25. Breschan C, Krumpholz R, Likar R, Kraschl R, Schalk HV (1999) voi annos 2mikrog.kg (-1) kaudaalinen klonidiini aiheuttaa vastasyntyneiden hengityslamaa? Lapset Anaesth 9: 81-83.
26. Bouchut JC, Dubois R, Godard J (2001) klonidiini keskospuudutuksessa voi olla vastuussa postoperatiivisesta uniapneasta. Reg Anesth Pain Med 26: 83-85.