lupaava hoitovaihtoehto tulenkestävälle urospuoliselle primaariselle koriokarsinoomalle: raportti kahdesta tapauksesta

Johdanto

koriokarsinooma on harvinainen trofoblastinen kasvain, joka voi erittää ihmisen koriongonadotropiinia (HCG). Se voidaan luokitella ei-raskausajan koriokarsinooma (primaarinen koriokarsinooma) ja raskausajan koriokarsinooma. Primaarinen koriokarsinooma on erittäin invasiivinen ja erittäin harvinainen miehillä. Se voidaan edelleen jakaa sukurauhasten koriokarsinoomaan ja ekstragonadaaliseen koriokarsinoomaan alkuperän ja primaaripaikan perusteella (1,2). Yleisesti käytetyt solunsalpaajahoidot ovat EMA / CO (etoposidi, metotreksaatti, aktinomysiini D, syklofosfamidi ja vinkristiini) ja TP (paklitakseli ja sisplatiini), mutta pitkälle edennyt miesten primaarinen koriokarsinooma ei ole herkkä solunsalpaajahoidolle ja sen ennuste on huono, kokonaiselossaoloajan mediaani on vain noin puoli vuotta (3, 4). Tässä analysoimme takautuvasti kaksi potilasta, joilla oli pitkälle edennyt miesten primaarinen koriokarsinooma, joista toinen sai pelkkää kemoterapiaa ja kuoli etenevään sairauteen, toinen sai pembrolitsumabia yhdistettynä kemoterapiaan ja saavutti täydellisen vasteen, eikä uusiutumista havaittu 36 kuukauden seurannan aikana. Tähän mennessä ei ole raportoitu onnistuneesta hoidosta miesten primaarisessa koriokarsinoomassa pembrolitsumabilla. Pyrimme korostamaan miesten primaarisen koriokarsinooman vähäistä vastetta kemoterapiaan sekä suotuisaa vastetta pembrolitsumabille potilailla, joilla on korkea ohjelmoidun kuoleman ligandi 1: n (PD-L1) ilmentyminen kasvainsoluissa. Esittelemme seuraavan tapauksen hoito-ohjeen (5) mukaisesti.

tapauksen esittely

potilas 1

26-vuotias mies otettiin elokuussa 2016 Keski-etelän yliopiston toiseen Xiangyan sairaalaan yli 20 päivän yskän ja veriyskän vuoksi. Hänellä ei ollut erityistä lääketieteellistä, perhe-tai psykososiaalista historiaa. Lääkärintarkastuksessa todettiin lievää molemminpuolista rintojen turvotusta ja vasemman kiveksen surkastumista. Seerumin kasvainmarkkeritutkimus osoitti, että β-HCG oli 29, 1 mIU/mL (normaali <3, 0 mIU/mL). Rintakehän varjoainetehostettu tietokonetomografia (TT) paljasti etummaisen ylemmän mediastinaalisen massan ja useita kyhmyjä molemmissa keuhkoissa. Seerumin sukupuolihormonitutkimus osoitti, että follikkelia stimuloivan hormonin (0, 05 mIU/mL, normaali 0, 95-11, 95 mIU/mL) ja luteinisoivan hormonin (0, 25 mIU/mL, normaali 1, 14–8, 75 mIU/mL) tasot olivat alhaiset ja prolaktiini (63, 74 ng/mL, normaali 3, 46–19, 40 ng/mL), estradioli (378, 48 pg/mL, normaali 11.00-44, 00 pg/mL) ja progesteroni (1, 79 ng/mL, normaali 0, 10–0, 20 ng/mL) tasot. Hänellä diagnosoitiin primaarinen mediastinaalinen koriokarsinooma, kun anteriorisesta mediastinaalimassasta otettiin CT-ohjattu perkutaaninen transthorasinen aspiraatiobiopsia (Kuva 1A,B). 4 hoitosyklin jälkeen ensilinjan kemoterapiaa EMA/CO: lla (1. päivä aktinomysiini d 0, 5 mg, etoposidi 100 mg/m2 ja metotreksaatti 100 mg/m2 ja 200 mg / m2 yli 12 tunnin ajan; 2. päivä aktinomysiini d 0, 5 mg, etoposidi 100 mg/m2 ja leucovorin 15 mg neljännesvuosittain (4 annosta, 24 tuntia ensimmäisen metotreksaattiannoksen jälkeen); päivä 8, vinkristiini 1 mg / m2 ja syklofosfamidi 600 mg/m2 2 viikon välein), yskän ja hemoptyysin oireet helpottuivat, itäisen osuuskunnan onkologian ryhmän pisteet laskivat 1: een ja prolaktiini -, estradioli-ja progesteronitasot palasivat normaaleiksi. Solunsalpaajahoidon aikana potilaalle kehittyi asteen 3 myelosuppressio ja vaikea oksentelu, joka parani rekombinantti ihmisen granulosyyttiä stimuloivan tekijän ja aprepitantin käytön jälkeen. Tauti eteni kuitenkin pian tiheään yskimiseen, hemoptyysiin, seerumin β-HCG: n lisääntymiseen ja useisiin aivojen etäpesäkkeisiin. Hän ei saanut vastetta kahden TP-hoitojakson aikana (päivä 1, paklitakseli 175 mg/m2 ja sisplatiini 75 mg/m2 joka 3.viikko). Hänen seeruminsa β-HCG: n nousu jatkui, ja kallonsisäisen hypertension oireita, kuten päänsärkyä, huimausta ja oksentelua, esiintyi. Tämän jälkeen potilas keskeytti hoidon ja kuoli helmikuussa 2017 ja kokonaiselinaika oli 6, 5 kuukautta.

Kuva 1 patologiset ja immunohistokemialliset kuvat anteriorisesta mediastinaalimassasta. Pahanlaatuiset pyöreä-ja karasolut, ilmeinen nukleolus ja patologinen ydinjakauma (A) (H& E, ×100); immunohistokemiasta löytyi positiivisuutta ihmisen koriongonadotropiinille (B) (×100).

potilas 2

40-vuotias mies otettiin syyskuussa 2016 Central South Universityn toiseen Xiangyan sairaalaan vasemman niskamassan ja vatsakivun vuoksi kuukauden ajaksi. Potilaalla tiedettiin olevan C-hepatiitti ja oikea nivustyrä, eikä muu lääketieteellinen, perhe-tai psykososiaalinen historia ollut merkittävä. Kuukausi sitten hän kärsi toistuvista vatsakivuista, joita lievitti oksikodoni/parasetamoli (5 mg/325 mg, neljä kertaa päivässä). Lääkärintarkastus osoitti vatsan arkuutta ja kivutonta kyhmyä niskassa. Hänellä todettiin primaarinen kaulan koriokarsinooma vasemman kaulan massabiopsian patologisella tutkimuksella (Kuva 2A,B,C). Seerumin tuumorimarkkeritutkimus osoitti, että hänen β-HCG-tasonsa oli 39 097 mIU/mL,ja 18F-fluorodeoksiglukoosi (FDG)-positroniemissiotomografia-CT (PET-CT) (kuva 3) osoitti suurentuneita imusolmukkeita,joissa oli lisääntynyt FDG-kertymä koko kehoon,ja useita kyhmyjä, joissa oli lisääntynyt FDG-kertymä molemmissa keuhkoissa (Kuva 3A, B, C, d). Kun potilas on saanut 3 sykliä EMA/CO-kemoterapiaa (päivä 1, aktinomysiini d 0, 5 mg, etoposidi 100 mg/m2 ja metotreksaatti 100 mg/m2 ja sen jälkeen 200 mg/m2 yli 12 tunnin ajan; päivä 2, aktinomysiini d 0, 5 mg, etoposidi 100 mg/m2 ja leukovoriini 15 mg neljännesvuosittain (4 annosta, 24 tuntia ensimmäisen metotreksaattiannoksen jälkeen); päivä 8, vinkristiini 1 mg/m2 ja syklofosfamidi 600 mg/m2 kahden viikon välein), potilaan seerumin β-hCG oli laskenut arvoon 19 063 mIU/ml, mutta tehostetussa TT: ssä ei havaittu merkittäviä muutoksia useissa suurentuneissa imusolmukkeissa eri puolilla kehoa eikä useita kyhmyjä molemmissa keuhkoissa. Lisäksi hänellä oli edelleen vatsakipuja. Tämän jälkeen potilas sai toisen hoitolinjan TP-hoitoa (1.päivä paklitakselia 175 mg/m2 ja sisplatiinia 75 mg/m2 joka 3. viikko) kolmen hoitosyklin ajan. TT paljasti vakaan taudin, ja hänen seeruminsa β-HCG oli noussut arvoon 20 102 mIU/mL. Hänen vatsakipunsa eivät olleet vieläkään parantuneet. Immunohistokemia osoitti, että PD-L1: n ilmentymistaso kasvainsoluissa oli 40%. Siksi kolmannen linjan solunsalpaajahoitoa (1. päivä, gemsitabiini 2 000 mg, fluorourasiili 600 mg ja leucovorin 600 mg, fluorourasiili 3 500 mg jatkuvaa laskimoinfuusiota yli 46 tunnin ajan; päivänä 8 gemsitabiinia 2 000 mg 3 viikon välein) yhdistettynä pembrolitsumabiin (9. päivänä 200 mg 3 viikon välein) annettiin 3 hoitosyklin ajan. Tämän hoidon jälkeen potilaan seerumin β-HCG laski normaalin rajoissa ja hänen vatsakipunsa paranivat merkittävästi. Sitten hän sai toisen 3 sykliä, ja PET-CT osoitti,että useita laajentuneet imusolmukkeet koko kehon katosi ja useita keuhkojen kyhmyt vähenivät merkittävästi ilman FDG kertymä (Kuva 3E,F,G, H). Yhdistelmähoito oli hyvin siedetty, potilaalle kehittyi asteen 2 myelosuppressio ja lievä pahoinvointi, eikä pembrolitsumabiin liittyviä haittavaikutuksia, kuten kilpirauhasen vajaatoimintaa, myosiittia tai pneumoniittia, todettu. Tämän jälkeen potilaalle annettiin ylläpitohoitona pembrolitsumabimonoterapiaa (200 mg 3 viikon välein). Seerumin β-HCG: tä seurattiin ja tehostettua CT-kuvausta tehtiin säännöllisesti seurannan aikana, eikä sen uusiutumista ole havaittu 36 kuukauteen (Kuva 4). Kahden potilaan selkeä aikataulu, mukaan lukien hoitoprosessi ja hoitotulokset, on esitetty kuvassa 5.

kuva 2 patologiset ja immunohistokemialliset kuvat vasemmasta niskamassasta. Pahanlaatuisia soluja havaitaan imukudoksessa, johon liittyy verenvuoto, solunekroosi ja vaskulaarinen syöpä embolus (A) (H&E, ×100); immunohistokemian todettu positiivisuus (40%) ohjelmoiduille kuolemanligandeille 1 (B) (×100); ja ihmisen koriongonadotropiini (C) (×100).

Kuvassa 3 PET / CT otettaessa havaittiin suurentuneita imusolmukkeita, joihin liittyi lisääntynyt FDG: n kertymä (SUVmax =20, 6) koko kehoon, ja useita kyhmyjä, joihin liittyi lisääntynyt FDG: n kertymä (SUVmax =15.5) molemmissa keuhkoissa (A,B,C,D). PET / CT,kun pembrolitsumabi oli yhdistetty kemoterapiaan,osoitti,että useat suurentuneet imusolmukkeet kaikkialla kehossa hävisivät ja useiden keuhkonystyröiden määrä väheni merkittävästi ilman FDG: n kertymistä (E, F, G, H).

Kuva 4 seerumin β-HCG-kehitys hoidon aikana. Nuoli osoittaa pembrolitsumabin alun. HCG: tä, koriongonadotropiinia.

kuva 5 aikajana kaksi potilasta. HCG, koriongonadotropiini; CT, tietokonetomografia; EMA/CO, etoposidi; metotreksaatti; aktinomysiini D; syklofosfamidi ja vinkristiini; TP, paklitakseli ja sisplatiini; G + F, gemsitabiini; fluorourasiili ja leukovoriini; PD-L1, ohjelmoitu kuoleman ligandi 1; PET-CT, positroniemissiotomografia-CT.

Keskustelu

primaarinen koriokarsinooma on harvinainen ja aggressiivinen maligniteetti, jonka ennuste on huono. Se esiintyy yleensä keskiviivan kehon, mukaan lukien retroperitoneum, mediastinum, ja käpyalueen, ja usein rinnakkain muiden pahanlaatuisten kasvainosien, kuten teratooma, dysgerminooma, tai spermatocytoma (6,7). Potilailla on usein merkittävästi kohonnut seerumin β-HCG-taso, ja miespotilailla on usein muita erityisiä oireita, mukaan lukien rintojen naisistuminen, kivesten surkastuminen ja libidon menetys (8). Hematogeeninen etäpesäke tapahtuu yleensä aikaisin, ja keuhko on yleisin etäpesäkkeiden (9). Miesten primaarinen koriokarsinooma etenee nopeasti, kokonaiselossaoloajan mediaani on vain 7, 7 kuukautta ja yhden kuukauden kuolleisuus 23, 8% (10). Seerumin β-HCG-tasoa voidaan käyttää hyvänä indikaattorina diagnoosista, ennusteesta ja terapeuttisesta vaikutuksesta. Naisten koriokarsinooma on herkkä kemoterapialle, ja EMA/CO-hoito on ensimmäinen valinta (3). Sisplatiinia, etoposidia ja bleomysiiniä voidaan käyttää potilailla, joilla on sukusolujen kasvainosia (11). Paklitakseli, isofosfamidi, fosfoadenamiini, platina-aineet ja epirubisiini voidaan valita toisen linjan hoitoon (12,13). Tällä hetkellä ei ole standardia kemoterapiaa hoito miesten primaarinen koriokarsinooma, ja korkean intensiteetin kemoterapiaa yhteisiä naisten koriokarsinooma käytetään yleensä. Kuitenkin, kuten on havaittu näissä kahdessa tapauksessa, miesten primaarinen koriokarsinooma ei ole herkkä kemoterapiaa yksin. Koska miesten primaarisessa koriokarsinoomassa ei ole vielä tunnistettu tavoiteltavaa kuljettajageeniä, lääkärin tulisi tutkia muita menetelmiä perinteisen kemoterapian avulla tehokkuuden ja ennusteen parantamiseksi, kuten kemoterapiaa yhdistettynä bevasitsumabiin tai PD-1/PD-L1 monoklonaalisiin vasta-aineisiin.

Pembrolitsumabi on voimakas, erittäin selektiivinen, täysin ihmisen IgG4 anti-PD-1-immuunitarkistuspisteen estäjä, joka voi aktivoida T-soluja tappamaan kasvainsoluja estämällä PD-1-reseptorin sitoutumisen PD-L1/2: lla. Tutkimukset ovat vahvistaneet sen tehon useissa pitkälle edenneissä maligniteeteissa, ja PD-L1: n ilmentymistä pidetään tärkeänä biomarkkerina tehon ennustamisessa (14, 15). Tutkimukset ovat osoittaneet, että PD-L1-ekspressio on merkittävästi korkeampi koriokarsinoomassa kuin alkion karsinoomassa, spermatosytoomassa ja muissa ekstragonadaalisissa sukusolukasvaimissa, ja sen lisääntynyt ilmentyminen liittyy huonoon ennusteeseen (16). Aiemmin on raportoitu pembrolitsumabilla hoidetusta naisen koriokarsinoomasta, jossa potilas saavutti biokemiallisen täydellisen vasteen (17). Lisäksi, Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kemoterapia parantaa anti-kasvain immuunivasteen upregulating tuumori antigeenejä, indusoi Dendritic solujen kypsymistä, ja estää säätelevä T-solut (18), mikä viittaa siihen, että pembrolitsumabi yhdistettynä kemoterapia voi olla lupaava vaihtoehto. Miesten primaarisen koriokarsinooman sairastavuus on kuitenkin erittäin alhainen, minkä vuoksi on vaikea suorittaa laajoja kliinisiä tutkimuksia optimaalisen populaation valitsemiseksi pembrolitsumabihoidolle. Muissa maligniteeteissa PD-L1: n ilmentyminen kasvainsoluissa, tuumorimutaatiorasitus (TMB) ja suuri mikrosatelliitin epävakaus (MSI-h) on osoitettu biomarkkereiksi pembrolitsumabin tehon ennustamisessa (19). Oli valitettavaa, että emme havainneet TMB-ja MSI-tilaa toisella potilaallamme, joten ei ollut tiedossa, oliko näillä kahdella indikaattorilla ennustavaa tehoa miesten primaarisessa koriokarsinoomassa. Tämän harvinaisen taudin osalta voimme viitata vain muihin maligniteetteihin valittaessa optimaalista populaatiota, ja kliinikot voivat yrittää havaita TMB-tai MSI-tilan, kun potilaalla oli negatiivinen PD-L1-ilmentymä kasvainsoluissa. On myös tärkeää huomata, että pembrolitsumabin dramaattiseen tehokkuuteen liittyy yleisesti haittavaikutuksia. Vaikka toisen potilaamme toleranssi ja turvallisuus olivat yleisesti ottaen hyvät, on laajalti raportoitu, että pembrolitsumabi voi aiheuttaa vakavia tai kuolemaan johtavia immuunipuolustukseen liittyviä haittavaikutuksia, kuten sydäntoksisuutta, pneumoniittia ja neurologisia toksisuuksia (20), ja varhainen tunnistaminen ja hoito on ratkaisevan tärkeää potilastulosten parantamiseksi. PD-L1-ilmentymä toisella potilaallamme oli 40%, mikä johti pembrolitsumabin antoon. Potilas saavutti kuvantamisen ja biokemiallisen täydellisen vasteen kuuden solunsalpaajahoidon ja pembrolitsumabin yhdistelmähoidon jälkeen. Pembrolitsumabia käytettiin myöhemmin ylläpitohoidossa, eikä uusiutumista ole havaittu. Siksi pembrolitsumabi on edelleen osoittanut potentiaalinsa uutena hoitovaihtoehtona miesten primaariseen koriokarsinoomaan.

päätelmät

miesten primaariseen koriokarsinoomaan ei ole tällä hetkellä standardihoitoa. Hoidimme hoitoresistentin miehen primaarista koriokarsinoomaa pembrolitsumabilla yhdistettynä kemoterapiaan. Tämä voi olla uusi hoitovaihtoehto tähän tautiin ja viittaa siihen, että PD-L1: n ilmentyminen on tärkeää. Lisätutkimukset ovat kuitenkin tarpeen, jotta saadaan näyttöä pembrolitsumabista tämän harvinaisen sairauden hoidossa.

Kiitokset

Rahoitus: Ei Ole.

alaviite

eturistiriidat: kaikki kirjoittajat ovat täyttäneet ICMJE: n yhtenäisen tiedonantolomakkeen (saatavissa http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Tekijöillä ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.

eettinen lausuma: tekijät ovat vastuussa kaikista teoksen osa-alueista varmistaessaan, että jonkin teoksen osan oikeellisuuteen tai eheyteen liittyvät kysymykset tutkitaan ja ratkaistaan asianmukaisesti. Potilaalta saatiin kirjallinen tietoon perustuva suostumus tämän käsikirjoituksen ja siihen mahdollisesti liittyvien kuvien julkaisemiseen.

Open Access Statement: tämä on Open Access-artikkeli, jota jaetaan Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License-lisenssin (CC BY-NC-ND 4.0) mukaisesti, mikä sallii ei-kaupallisen replikoinnin ja jakelun sillä edellytyksellä, että mitään muutoksia tai muokkauksia ei tehdä ja alkuperäinen teos mainitaan asianmukaisesti (mukaan lukien linkit sekä viralliseen julkaisuun asiaankuuluvan DOI: n että lisenssin kautta). Katso: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

1. Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, et al. Koriokarsinooma ja osittainen hydatidiforminen mooli. Lancet 2000; 356: 36-9.
2. Jiang F, Xiang Y, Feng FZ, et al. Kliininen analyysi 13-miehistä, joilla on primaarinen koriokarsinooma ja kirjallisuuskatsaus. Onco Targets Ther 2014; 7:1135-41.
3. Lu WG, Ye F, Shen YM, et al. EMA-CO-kemoterapia korkean riskin trofoblastisten neoplasioiden hoitoon: 54 potilaan kliininen analyysi. Int J Gynecol Cancer 2008; 18: 357-62.
4. Amikura T, Aoki Y, Banzai C, et al. Metastasoitunutta koriokarsinoomaa hoidettiin onnistuneesti paklitakselilla ja karboplatiinilla EMA-CO: n aiheuttaman interstitiaalisen keuhkosairauden jälkeen. Gynecol Oncol 2006; 102: 573-5.
5. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, et al. CARE 2013 selitykset ja laadinnat: Tapausraporttien raportointiohjeet. J Clin Epidemiol 2017; 89: 218-35.
6. Jiang F, Yang X, Feng FZ, et al. Kliininen analyysi 13-miehistä, joilla on primaarinen koriokarsinooma ja kirjallisuuskatsaus. Onco Targets Ther 2014; 7:1135-41.
7. Gaude GS, Patil P, Malur PR, et al. Primaarinen välikarsinooma. South Asian J Cancer 2013;2: 79.
8. Vegh GL, Szigetvari I, Soltesz I, et al. Primaarinen keuhkojen koriokarsinooma: tapausraportti. J Reprod Med 2008; 53: 369-72.
9. Snoj Z. Kocijiancic, Skof E. primaarinen keuhkojen koriokarsinooma. Radiol Onkol 2016; 51: 1-7.
10. Yokoi K, Tanaka N, Furukawa K, et al. Male choriocarcinoma kanssa etäpesäke jejunum: tapausraportti ja katsaus kirjallisuuteen. J Nippon Med Sch 2008; 75:116-21.
11. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, et al. Ensilinjan suuriannoksinen kemoterapia verrattuna standardiannoksiseen PEB / VIP-kemoterapiaan potilailla, joilla on pitkälle edenneitä sukusolukasvaimia: monimuuttuja-ja matched-parianalyysi. J Clin Oncol 1999;17: 3450-6.
12. Kontagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Paklitakselin, ifosfamidin ja sisplatiinin yhdistelmä on tehokas toisen linjan hoito potilaille, joilla on uusiutunut kivesten sukusolukasvain. J Clin Onkol 2005; 23: 6549-55.
13. Bedano PM, Brames MJ, Williams SD, et al. Faasin II tutkimus sisplatiinin ja epirubisiinin salvage kemoterapia refraktaarisissa sukusolukasvaimissa. J Clin Onkol 2006; 24:5403-7.
14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolitsumabi vs Ipilimumabi pitkälle edenneessä melanoomassa. N Engl J Med 2015;372: 2521-32.
15. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolitsumabi vs. dosetakseli aiemmin hoidetun, PD-L1-positiivisen, edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa (KEYNOTE-010): satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Lancet 2016;387: 1540-50.
16. Cierna Z, Mego M, Miskovska V, et al. Prognostinen arvo ohjelmoitu-kuolema-1 reseptori (PD-1) ja sen ligandi 1 (PD-L1) kivesten sukusolujen kasvaimia. Ann Onkol 2016; 27: 300-5.
17. Huang M, Pinto A, Castillo RP, et al. Täydellinen serologinen vaste Pembrolitsumabille naisella, jolla on Kemoresistentti metastasoitunut koriokarsinooma. J Clin Oncol 2017;35: 3172-4.
18. Santabarbara G, Maione P, Rossi A, et al. Uusi immunoterapia edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. Expert Rev Clin Pharmacol 2016;9:1571-81.
19. Gelsomino F, Lamberti G, Parisi C, et al. The evolving landscape of immunotherapy in small-cell lung cancer: a focus on predictive biomarkers. Cancer Treat Rev 2019; 79:101887.
20. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Onkol 2018; 4: 1721-8.