mirtatsapiinin ja joidenkin Akseptorien välille muodostuneiden Varauksensiirtokompleksien tutkimus

Abstrakti

mirtatsapiinin varauksensiirtokomplekseja (CTC) tetrasyanoetyleenin (TCNE), 2,3-dikloori-5,6-disyano-P-bentsokinonin (DDQ) ja tetrasyanokinodimetaanin (TCNQ) kanssa on tutkittu spektrofotometrisesti dikloorimetaanissa huoneenlämpöinen. Kompleksien stoikiometriat todettiin Job-menetelmällä mirtatsapiinin ja akseptorien välisiksi 1: 1-suhteiksi. Kompleksien tasapainovakiot ja termodynaamiset parametrit määräytyivät Benesin-Hildebrandin ja Van ‘ t Hoffin yhtälöiden avulla. Tässä tutkimuksessa käytettiin mirtatsapiinia puhtaana ja annosteltuna. Tulokset osoittavat, että kompleksien muodostumisvakiot riippuvat elektronien hyväksyjien ja luovuttajien luonteesta. Lisäksi kompleksien spektritutkimukset määritettiin FT-IR-ja NMR-spektroskopialla.

1. Johdanto

mirtatsapiini (1,2,3,4,10,14 b-heksahydro-2-metyylipyratsinopyridobentsatsepiini) on piperatsino-atsepiiniryhmä, jolla on masennuslääkkeinä terapeuttisia vaikutuksia. Se on tetrasyklinen noradrenerginen ja spesifinen serotonerginen masennuslääke, joka toimii presynaptisten α2-adrenergisten autoreseptorien ja heteroreseptorien antagonistina sekä postsynaptisten 5-HT2-ja 5-HT3-reseptorien voimakkaana antagonistina . Se aiheuttaa ilmeisesti myös pääasiassa 5-HT1A-reseptorien verkkoaktivaatiota . Lisäksi mirtatsapiini on antihistamiini , jolla on voimakas affiniteetti histamiini H1-reseptoreihin ja jolla on hyvin alhainen affiniteetti dopaminergisiin reseptoreihin, ja mirtatsapiinin kemiallinen rakenne on esitetty kaaviossa 1.

Varauksensiirtokompleksointi on tärkeä ilmiö biokemiallisessa ja Bio-elektrokemiallisessa energiansiirtoprosessissa . Elektronin luovuttaja-hyväksyjä-vuorovaikutuksia on tutkittu laajalti spektrofotometrisesti määritettäessä lääkeainetta CT-kompleksien muodostumisen perusteella joillakin π-hyväksyjillä . Varauksensiirtokompleksien vuorovaikutukset tunnetaan hyvin monissa kemiallisissa reaktioissa, kuten additiossa, substituutiossa ja kondensaatiossa . Elektronin luovuttajien ja hyväksyjien välisiin molekyylivuorovaikutuksiin liittyy yleensä voimakkaasti värillisten varauksensiirtokompleksien muodostuminen, jotka absorboivat säteilyä näkyvällä alueella . Elektronien luovuttaja-vastaanottaja-CT-vuorovaikutukset ovat tärkeitä myös lääkeainereseptorien sitoutumismekanismin alalla, aurinkoenergian varastoinnissa ja pintakemiassa sekä monilla biologisilla aloilla . Toisaalta π-vastaanottimien CT-reaktioita on onnistuneesti hyödynnetty lääkeanalyyseissä ja epälineaarisissa optisissa ominaisuuksissa .

jatkoa tutkimuksillemme varauksensiirtokonplekseista, tämä paperi raportoi yksinkertaisen, suoran ja herkän spektrofotometrisen menetelmän mirtatsapiinin määrittämiseen joidenkin π-hyväksyjien, kuten TCNE: n, DDQ: n ja TCNQ: n kanssa. Mirtatsapiinia käytettiin lääkkeenä sekä annosteltuna että puhtaana. Kompleksien stoikiometriat, tasapainovakiot ja termodynaamiset parametrit määritettiin. Lisäksi mirtatsapiini-π-vastaanottimien CTC määritettiin FT-IR-ja NMR-spektroskopialla.

2. Kokeellinen

2, 1. Materiaalit ja Spektrimittaukset

tässä tutkimuksessa käytetyt materiaalit saatiin paikallisilta toimittajilta; Tcne (Merck), DDQ (Merck), Tcnq (Merck), Mirtatsapiinitabletit (Remeron Drage, Santa Farma druge, Turkki). Dikloorimetaani (Merck) tislattiin uudelleen ennen käyttöä. Kaikki laboratorioreagenssit olivat vastavalmistettuja.

elektroniset absorptiospektrit kirjattiin alueella 900-200 nm Shimadzu 2401 UV-Vis-spektrofotometrillä, jonka kvartsikenno oli 1,0 cm: n reitin pituus. Eristettyjen kompleksien infrapunaspektrit ja reaktantit mitattiin kiinteänä näytteenä Shimadzu IR Prestige 21-mallilla ft-IR. 1hnmr-spektrit saatiin Varian 300 MHz Infinity Plusin avulla käyttäen liuottimena CDCl3: a.

2.2. Standardiliuosten valmistus

2.2. 1. Hyväksyjät

eri mittapulloissa valmistettiin 1 × 10-2 M: n konsentraatio hyväksyjien Kantaliuosta liuottamalla 12, 8, 22, 7, 20, 4 mg tcne -, DDQ-ja TCNQ-jauhetta tarkasti dikloorimetaaniin ja valmistamalla samalla liuottimella 10 mL: aan asti.

2.2.2. Mirtatsapiini

mirtatsapiinin standardiliuosta valmistettiin liuottamalla 26, 5 mg puhdasta mirtatsapiinia 10 mL: n mittapulloon dikloorimetaania käyttäen.

2.2.3. Absorptiospektrit

2 mL mirtatsapiinia ja hyväksyjiä skannattiin erikseen UV-Vis-spektrofotometrillä niiden maksimiabsorption aallonpituudelle. Kun 2 mL acceptor-liuosta ja 2 mL luovuttajaliuosta sekoitettiin, muodostui värivarauksen siirtokompleksi. Saadun liuoksen maksimiabsorption aallonpituus määritettiin spektrofotometrillä.

2.3. Kompleksien Stoikiometriat

Jobin jatkuvien variaatioiden menetelmää käytettiin kompleksien stoikiometrioiden määrittämiseen . Tässä kokeessa käytettiin dikloorimetaanin ekvimolaaristen pitoisuuksien ja adeptorin kantaliuoksia. Antaja-ja acceptor-liuoksissa liuosten alikiintiöt vaihtelivat 0, 2 mL: sta 0, 8 mL: aan, jotta 1 mL: n kokonaistilavuus saatiin pysymään cuvettessa 1 mL: n pipetillä. Keskimääräiset absorbanssit saatiin kolmella testikerralla samalla näytteellä, ja keskiarvot 790-800 nm: n aallonpituudella vähennettiin maksimiarvojen keskiarvoista. Kunkin reaktioseoksen kompleksia pidettiin 10 minuuttia huoneenlämmössä stabiilien kompleksien muodostamiseksi ennen skannausta.

2.4. Kompleksien tasapainovakioiden määrittämiseen käytettiin Tasapainovakioiden

Benesi-Hildebrandin yhtälöä. 0, 53 mg mirtatsapiinia punnittiin cuvettessa ja lisättiin 2 mL: aan 3 × 10-4 M acceptor-liuosta. Sitten joka kerta lisättiin 0,2 mL 3 × 10-4 M: n acceptor-liuosta cuvettessa ja absorptioarvot saatiin osoitetuilla aallonpituuksilla. Kun olet lisännyt joka kerta, odotti 10 min saada vakaa monimutkainen. UV-Vis-spektri mitattiin jokaisen 0, 2 mL: n liuoksen lisäämisen jälkeen. Kullekin näytteelle tehtiin noin 10 laimennosta.

2.5. Termodynaamiset vakiot

luovuttajan ja vastaanottajan välisten kompleksien termodynaamiset vakiot määritettiin Van ‘ t Hoffin yhtälöllä. 1, 5 mL 10-2 M mirtatsapiinia ja 1, 5 mL 10-2 M acceptoria kantaliuoksesta sekoitettiin ja absorbanssit saatiin viidessä eri lämpötilassa, kuten 7, 14, 21, 28 ja 35°C. termodynaamiset parametrit (, ja ) laskettiin piirtämällä Ln vastaan 1/T (°K).

2.6. Mirtatsapiinitabletit

neljäkymmentä Remeron-tablettia olivat hienoksi jauhettuja, ja mirtatsapiinin 40 mg: aa vastaava määrä punnittiin tarkasti. Siirretään dekantterilasiin, joka sisältää 10 mL dikloorimetaania, ja ravistetaan jonkin aikaa lääkkeen liuottamiseksi. Sitten liuos suodatetaan 10 mL: n mittapulloon ja täytetään dikloorimetaanilla, jotta saadaan teoreettinen 10-2 M mirtatsapiiniliuos. 2 mL acceptor-liuosta lisättiin 2 mL: aan lääkeaineliuosta. Absorbanssi määritettiin 418, 708 ja 850 nm tcne: llä, DDQ: lla ja TCNQ: lla.

3. Tulokset ja keskustelu

sellaisten liuosten absorptiospektrit, jotka sisältävät luovuttajan ja hyväksyjät yhdessä, osoittavat uusia absorptioita pidemmällä aallonpituudella kuin joko luovuttajat (λ< 350 nm) tai pelkästään vastaanottajat (0 nm).

dikloorimetaanin tcne -, DDQ-ja tcnq-liuoksessa oli kermanväriä, oranssinvihreää ja kellanvihreää väriä, joiden suurin aallonpituus oli alle 450 nm. Tcne -, DDQ-ja tcnq acceptor-liuosten vuorovaikutuksesta saatiin keltainen, tiilenpunainen ja tummanvihreä väri. Dikloorimetaanin mirtatsapiinin väritön liuos muutettiin värilliseksi liuokseksi, ja siinä mainitaan varauksensiirtokompleksin muodostuminen. Kompleksin skannaus 400-900 nm: n näkyvällä alueella osoitti huippujen olevan 418, 708 ja 850 nm, ja spektrit on esitetty kuvassa 1.

Kuva 1

mirtatsapiini (1) ja mirtatsapiinin varauksensiirtokompleksit TCNE: N (2), DDQ: N (3) ja tcnq: N (4) kanssa dikloorimetaanissa 21°C: n lämpötilassa.

kompleksaation aikana tapahtuu varauksensiirtoja elektronin eksitaatiolla luovuttajan HOMOSTA vastaanottajan lumoon. Tämä on esitetty kaavamaisesti kaavassa 2, jossa kuvataan CT-siirtymien energia. Alin energia CT siirtyminen liittyy edistäminen elektronin asuvat korkea miehitetty molekyyli orbital (HOMO )luovuttajan vastaanottajalle kuten on esitetty. Myös matalaenergiaisilla orbitaaleilla olevien elektronien varauksensiirtymät ovat mahdollisia ja johtaisivat korkeaenergisiin CT-siirtymiin, kuten on esitetty .

mirtatsapiinin ja π-akseptorien yhteisvaikutukset antavat-π* – siirtymiä ja muodostavat radikaalien ionipareja, kuten radikaalikationeja ja radikaalianioneja. Varauksen siirron siirtymäreaktio on esitetty järjestelmässä 3.

kompleksinmuodostuksen stoikiometriat määritettiin Jobin jatkuvan vaihtelun menetelmällä, ja ne merkittiin kuviossa 2 esitetyllä 1 : 1-suhteella.

kuva 2

Jobin menetelmä mirtatsapiinin suhteen TCNE: llä (+), DDQ: lla (Δ) ja TCNQ: lla (Ο).

mirtatsapiini-π-acceptoreiden (TCNE, DDQ, TCNQ) CT-kompleksien muodostusvakioita () ja molaarisia ekstinktiokertoimia () tutkittiin dikloorimetaanissa 21°C: n lämpötilassa.laskelmissa käytettiin benesi-Hildebrandin yhtälöä, joka on esitetty seuraavassa: missä on luovuttajan konsentraatio; onko acceptorin konsentraatio; ABS on kompleksin absorbanssi; onko kompleksin mooliabsorptio; onko kompleksin assosiaatiovakio.

saatiin suoria viivoja (kuva 3) piirtämällä arvot /ABS vs. 1/, ja taulukossa 1 esitetyt tulokset osoittivat, että varauksensiirtokompleksien arvot TCNQ: n kanssa ovat korkeammat kuin vastaavat arvot TCNE: n ja DDQ: n kanssa. Tämä vastaa TCNE: n ELEKTRONIAFFINITEETIN vähenemistä suhteessa DDQ: hen. Toisaalta tulokset osoittavat, että tcnq: n elektronin hyväksymiskyky on korkeampi kuin DDQ: n ja myös DDQ: n elektronin hyväksymiskyky on suurempi kuin TCNE: n. Tcnq: lla on neljä voimakasta elektroneja vetäytyvää ryhmää konjugaatiossa aromaattisen renkaan kanssa, mikä aiheuttaa suuren delokalisaation, mikä johtaa vastaanottajan lewis-happamuuden lisääntymiseen. Tulokset ovat yhteensopivia kirjallisuuden kanssa .

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

mirtatsapiinin CT-kompleksien termodynaamiset parametrit (,) TCNE: n, TCNQ: n ja DDQ: n kanssa määritettiin Van ‘ t Hoffin ja Beer-Lambertin yhtälöistä kuvaajan kaltevuuden avulla laskettiin entalpioita () ja suhteellisia entropioita () kuviosta ja esitetään kuvassa 4.

Kuva 4

Van ‘ t Hoff kuvaa mirtatsapiinia TCNE: n (+), DDQ: n (Δ) ja TCNQ: n (Ο) kanssa lämpötilassa 7, 14, 21, 28 ja 35°C.

kompleksien arvot laskettiin Gibbsin vapaasta muodostumisenergiasta seuraavan yhtälön mukaisesti: missä on varauksensiirtokompleksien vapaa energia; , kaasuvakio (1,987 Cal mol−1°c); , lämpötila Kelvinasteina; , donor-acceptor−kompleksien assosiaatiovakio (Lmol-1). Kompleksilukujen, ja arvot on esitetty taulukossa 2.

saadut tulokset osoittavat, että CT-kompleksin muodostumisprosessi on eksoterminen ja spontaani. Vakioiden kirjallisuusarvojen kanssa vallitsee hyvä yhteisymmärrys. Kun akseptorien elektroniaffiniteetti kasvaa, vakioiden arvot kasvavat .

elektronin luovuttajan Infrapunaspektrit (mirtatsapiini) ja sen CT-kompleksit käyttäen hyväksyjiä, kuten TCNE, DDQ ja TCNQ, on esitetty kuvassa 5. CT-kompleksien spektreissä jokaisessa spektrissä on lähes tärkeimmät ominaiskaistat sekä luovuttajalle että vastaanottajalle kussakin tapauksessa. Tämä havainto tukee vahvasti TT-interaktioiden muodostumista luovuttajien ja vastaanottajien välillä. Näissä komplekseissa luovuttajan ja hyväksyjien kaistat paljastavat kuitenkin pieniä siirtymiä sekä kaistan intensiteeteissä että aaltoluvun arvoissa vapaisiin molekyyleihin verrattuna. Tämä on normaalia johtuen reaktioaineiden odotettavissa olevista molekyylisymmetrioiden ja elektronisten rakenteiden muutoksista kompleksoitumisen yhteydessä. Esimerkiksi pelkän TCNE: n ν(CN)−värähtelyt havaitaan triplettinä kohdissa 2262, 2229 ja 2214 cm−1 ja vastaavasti DDQ: n ja tcnq: n ν(CN)−värähtelyt 2223 cm-1 ja 2234 cm-1. Näitä värähtelyjä esiintyy 2196, 2210 ja 2193 cm−1 mirtatsapiini-TCNE: n, mirtatsapiini-DDQ: n ja mirtatsapiini-TCNQ: n kompleksoinnin jälkeen. Samanlaisia muutoksia havaitaan myös kunkin π-hyväksyjän(TCNE, DDQ ja TCNQ) ν (C=C) – värähtelyssä kompleksaation yhteydessä. Pelkän tcne: n ν(c=c) on 1502 cm−1 siirretty 1565 cm−1 kompleksaation yhteydessä ja DDQ: n ja TCNQ: n kompleksoinnin jälkeen ν(c=c)−värähtelyt siirtyivät 1686: sta 1565 cm−1: een ja vastaavasti 1626: sta 1541 cm-1: een. Aaltolukuarvojen muutokset kompleksoitumisen yhteydessä liittyvät selvästi siihen, että mirtatsapiinin elektroniluovutuksen odotetaan menevän vastaanottajien tyhjille π* – orbitaaleille. Kirjallisuudessa havaittiin samantyyppisiä tuloksia, kuten aaltolukuarvojen siirtyminen kompleksoinnin jälkeen .

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

kuvassa 6 on esitetty elektronin luovuttajan (mirtatsapiinin) spektrit ja sen CT-kompleksit käyttäen hyväksyjiä, kuten TCNE, DDQ ja TCNQ. Mirtatsapiinin 1HNMR ja muodostuneet CT-kompleksit suoritettiin CDCl3: ssa. Mirtatsapiinin 1hnmr-spektrissä näkyy mirtatsapiinin piperatsiinirenkaan c14b: n protoni δ 3,38 ppm dublettina. Mirtatsapiini-TCNE-kompleksin 1hnmr-spektrissä piikki siirtyi dubletina δ 3.97 ppm: ään. Mirtatsapiini-DDQ-kompleksin 1hnmr-spektrin huippu löydettiin dubletina δ 4.05 ppm: llä. Vastaavasti mirtatsapiinin 1hnmr-spektrissä on mirtatsapiinin rakenteessa asepiinirenkaan C10: ssä metyleeniprotoneja δ 4,54–4,49 ja 4,36–4,32 ppm dublet-dubletina. Mirtatsapiini-TCNE-kompleksin 1hnmr-spektrissä nämä piikit löytyivät δ 4,56-4,46 ppm: n väliltä yhtenä toistensa sisällä. Tutkimalla mirtatsapiini-DDQ–kompleksin 1hnmr–spektriä nämä huiput löydettiin arvoilla δ 4,87-4,91 ja 4,42-4,46 ppm dublet-dubletina. Mirtatsapiini-TCNQ-kompleksin 1hnmr-spektri osoittaa samanlaisia tuloksia. Samoin muiden metyleeniprotonien piikit siirtyvät alaspäin korkeampiin ppm-arvoihin ja se vahvistaa selvästi, että varauksensiirtokomplekseja on muodostunut.

kuva 6

1HNMR spectra of mirtatsapine (a), mirtatsapine-TCNE CT complex (b), mirtatsapine-DDQ CT complex (c), mirtatsapine-TCNQ CT complex (d).

4. Päätelmät

johtopäätöksenä voidaan todeta, että spektroskooppisten menetelmien etuna on se, että ne ovat yksinkertaisia, herkkiä, tarkkoja ja soveltuvat laboratorioiden rutiinianalyysiin. Tässä käytettyjä menetelmiä ovat yksivaiheiset reaktiot ja yksi liuotin. Dikloorimetaania käytettiin tässä liuottimena, jotta vältettäisiin liuottimen yhteisvaikutukset luovuttajan ja hyväksyjien kanssa. Menetelmiä voidaan käyttää yleisinä menetelminä lääkeaineiden spektrofotometrisessä määrityksessä irtojauheessa ja kaupallisissa formulaatioissa.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.

kiitokset

tätä työtä tuki Sakaryan yliopiston Tieteellinen tutkimussäätiö (hanke nro. BAP 2010-02-04-013). Tekijät kiittävät Santa Farma-lääkeyhtiötä Mirtatsapiinitableteista nimellä Remeron Drage.