New Insights in Little Known But Common Birth Defect: Congenital Palleatyrä

Mar 25, 2015 12:Klo 00

Kuuntele Haastattelu tutkimuksesta Scope-radiosta.

(Salt Lake City)-synnynnäinen palleatyrä (CDH) ei ole yhtä tunnettu kuin lihasdystrofia ja kystinen fibroosi, mutta niiden tavoin se on hengenvaarallinen syntymävika ja aivan yhtä yleinen. Joka 2500: ssa syntyneessä CDH: ssa suolet ja maksa työntyvät viallisen pallean läpi rintaonteloon, jossa ne häiritsevät keuhkoja.

vaikka monet geneettiset mutaatiot on yhdistetty CDH: Hon, Utahin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan uusi tutkimus on ensimmäinen, joka osoittaa yhteyden geneettisen vaihtelun ja fysiologisen mekanismin välillä, joka aiheuttaa pallean vikoja. Tutkimus osoittaa, että sidekudoksella on CDH: ssa keskeinen rooli ja että se ohjaa pallean normaalia kehitystä. Havainnot on julkaistu Nature Genetics-lehdessä.

tämänkaltainen tutkimus voisi kertoa lääkäreille, milloin ja miten CDH esiintyy sikiön kehityksessä, mikä avaisi oven ennaltaehkäiseville hoidoille. “Saimme tietää, että nämä viat tapahtuvat todella varhain – paljon aikaisemmin kuin aiemmin on ajateltu”, sanoo tri Gabrielle Kardon, joka on ihmisgenetiikan apulaisprofessori ja tutkimuksen Päätutkija. Hän korosti, että tällä hetkellä ei ole terapeuttisia toimenpiteitä CDH: n estämiseksi, ja jopa kirurgisella kalvojen paikkauksella CDH “hiljaa tappaa puolet sairastuneista vauvoista” – viitaten 50 prosentin kuolleisuuteen tämän sairauden kanssa. Hänen laboratorionsa on valmis testaamaan, voivatko lääkkeet ehkäistä syntymävikaa eläinmalleissa.

tutkimus alkoi kehityksellisellä kysymyksellä: miten pallea rakentuu alkion kasvaessa? Pallea on ainoa välttämätön luurankolihas. Se on välttämätöntä hengitykselle ja toimii esteenä, joka erottaa maksan ja sisälmykset sydämestä ja keuhkoista. Vaikka tiedetään, että kypsä pallea koostuu kupumaisesta lihaksesta, jota ympäröi jänteisiin ja luihin kiinnittyvä sidekudos, pallean kehitys on ollut arvoitus. Tutkijat merkitsivät hiirissä geneettisesti eri solupopulaatioita, tekniikkaa, jota käytettiin visualisoimaan, miten solut tulevat yhteen tehdäkseen pallean. Yllättäen he huomasivat, että sidekudossolut ovat avainasemassa: ne lähettävät molekyylisignaaleja, jotka kertovat lihassoluille, miten ne kokoontuvat oikein.

jos sidekudos on tärkeää pallean normaalille kehitykselle, se voi liittyä myös CDH: Hon. “Meillä on paljon tietoa, joka viittaa siihen, että CDH johtuu geneettisistä mutaatioista”, Kardon sanoo. “Mutta geenimutaatio ei liity palleavikaan.””Ryhmä näki, että hiirillä pallean sidekudossolut ilmentävät geeniä, Gata4. Tämän saman geenin mutaatiot ovat korreloineet ihmisillä voimakkaasti CDH: n kanssa. Tämä viittasi siihen, että sidekudoksessa olevat geenivirheet saattavat olla CDH: n syy.

he testasivat hypoteesiaan hiljentämällä sidekudossolujen Gata4-geenin ja tarkkailemalla, miten tämä vaikutti kehitykseen. Jokaisessa tapauksessa, jossa gata4-geeni “tyrmättiin”, hiirelle kehittyi palleassaan tyrä.

mutta miten tyrä muodostuu? Tyrät eivät yllättäen kehittyneet pallean reiästä, kuten oletettiin. Ilman gata4: ää sidekudoksessa lihas kehittyy epätäydellisesti – luoden kokonaan sidekudoksesta muodostuvan paikallisen alueen. Kun kasvava maksa painaa tätä heikkoa kohtaa, pallea lopulta väistyy ja maksa pullistuu.

heidän geneettiset tutkimuksensa, joita avustettiin biotekniikan tutkijoiden kanssa tehdyillä tietokonemalleilla, osoittavat, että CDH kehittyy vain silloin, kun heikompi sidekudosalue on vahvemman lihaskudoksen ympäröimä; vastavaikutteisesti täysin sidekudoksesta tehdyissä kalvoissa ei kehittynyt tyriä. Nämä tulokset osoittavat, että pieniä vikoja lihasten kehittämiseen johtaa tyrät, mahdollisesti tehdä vahvistamisesta perimmäinen ongelma helpommin lähestyttävä. “Eläinmallimme CDH: n avulla olemme nyt erinomaisessa asemassa testaamaan hoitoja ja antamaan toivoa CDH-potilaille”, Kardon sanoo.

pallea ei ole ainoastaan elintärkeä nisäkkäiden selviytymiselle, vaan ainutlaatuinen myös niille. Tämä esittää mielenkiintoisen evolutiivisen ongelman. “Kun katsoo lähimpiä esi-isiämme, siellä ei ole mitään”, Kardon sanoo. “Miten sinulla on päärakenne, josta olemme täysin riippuvaisia ja joka ilmaantuu hyvin nopeasti ja täysin kokonaisena?”Kaikilla nisäkkäillä on täysin muodostuneet lihaskalvot, kun taas uusimmilla esi-isillämme (linnuilla ja matelijoilla) on vain sidekudoksesta tehty Väliseinä. Koska tämä tutkimus viittaa siihen, että mikä tahansa näiden kahden tilan välinen siirtymärakenne olisi altis tappaville tyrille, se tarjoaa todisteita pallean nopeasta evolutiivisesta kehityksestä.

# # #

tämän työn mahdollistivat Utahin yliopisto March of Dimes ja National Institute of Child Health and Development, NIH.

lihaskudos säätelee pallean kehittymistä ja on synnynnäisten palleatyrien lähde. A. Merrell, B. Ellis, Z. Fox, J. Lawson, J. Weiss, G. Kardon, Nature Genetics March 25, 2015

Listen to the Scope Radio For more information about Congential Palleatyrä

• New Insights Into Congential Palleatyrä (Gabrielle Kardon, PhD)
• Congential Palleatyrä: your Basic Questions Answered (University of Utah Health Care physician, Stephen Fenton, MD)
• What You Need to Know After a CDH-diagnoosi (Stephen Fenton, MD)
• syntymätön lapsi, jolla on CDH: “Yksinäinen diagnoosi” (kerubien edustaja Josh Hensley)
• CDH: n vanhempien tuki (kerubien edustaja Josh Hensley)

videot

herniation-malli, joka osoittaa, että ohuemmat, heikommat alueet, joilla on sidekudosta mutta ei lihasherniaattia kasvupaineen vuoksi, taustalla oleva maksa

alkion hiiren pallean rakenne, jossa lihas on punainen, jänne vihreä ja hermot siniset.

malli Herniatiosta synnynnäisessä Palleatyrässä (CDH)

CDH on yleinen vika, joka esiintyy yhdellä 2500 synnytyksestä, ja 50 prosenttia potilaista kuolee siihen liittyviin komplikaatioihin. Utahin yliopiston tutkimus tarjoaa uutta tietoa siitä, miten CDH syntyy, ja avaa väyliä terapeuttisten interventioiden tutkimiseen.