OROS methylphenidate (Concerta) for the treatment of children and ADHD

Introduction

Pharmaceutical Services Division (PSD) pyysi päivitystä vuoden 2006 Therapeutics Initiative review of Concerta (OROS MPH) for the treatment of children and ADHD. Vuonna 2006 julkaistuun raporttiin sisältyi systemaattinen katsaus ADHD: tä sairastavista lapsista ja nuorista. Äskettäin toimitettu aineisto sisältää uutta lisätietoa lapsista ja nuorista sekä uuden käyttöaiheen ADHD: tä sairastavien aikuispotilaiden hoitoon.

lääke

OROS-metyylifenidaatti on keskushermoston stimulantti ja II-ohjelman mukainen valvottava aine. 1 tunnin kuluessa plasman MPH-pitoisuudet saavuttavat alustavan tasanteen, minkä jälkeen ne kasvavat asteittain seuraavien 5-9 tunnin aikana. Suositeltu annos on 18-54 mg kerran päivässä aamulla. Suurin suositeltu annos lapsille ja nuorille on 54 mg/vrk ja aikuisille 72 mg/vrk.

ADHD

ADHD alkaa tyypillisesti varhaislapsuudessa ja voi jatkua aikuisuuteen asti, vaikka oireilu onkin iästä riippuvaista. Diagnoosi on yleisempi pojilla kuin tytöillä. Patogeneesiin ja psykososiaalisiin vastoinkäymisiin liittyy useita geenejä. Samanaikaisia sairauksia ovat vastustava defiant-häiriö/käytöshäiriö, ahdistuneisuushäiriöt, affektiiviset häiriöt ja oppimishäiriöt, jotka voivat vaikuttaa sekä diagnoosiin että hoitovasteeseen.

nykyiset hoitostandardit

lääkehoito tulee integroida ohjelmaan, joka sisältää ympäristön ja käyttäytymisen muuttamista. Kohde-oireet ovat yksilöllisiä sekä optimaalinen annos ja annosväli. Lääkkeitä ovat metyylifenidaatti, amfetamiini ja atomoksetiini.

tutkimuskysymykset

1. kaksoissokkoutetuissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, tarjoaako OROS-MPH merkittävää terapeuttista hyötyä kuolleisuuden tai sairastuvuuden, pitkän aikavälin kehityksen ja lyhyen aikavälin käyttäytymisen (ts. akateeminen tai työsuoritus) tulokset verrattuna muihin hyväksyttyihin lääkkeisiin ADHD: n hoidossa 6-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla, mukaan lukien aikuiset (19-65-vuotiaat)?
2. onko uutta näyttöä Concertan pitkän aikavälin tehokkuuden ja turvallisuuden arvioinnista?
3. onko olemassa tietoja, joissa arvioidaan Concertan väärinkäytön mahdollisuutta ja/tai kulkeutumista muihin metyylifenidaattiformulaatioihin verrattuna?

Arviointiperiaatteet: Mukana olevat tutkimukset ovat kaksoissokkoutettuja satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (rcts) 6-vuotiailla tai sitä vanhemmilla ADHD-diagnoosin saaneilla potilailla ja vertaamalla metyylifenidaatin Oros-formulaatiota muihin pitkä-tai lyhytvaikutteisiin MPH-formulaatioihin tai muihin Kanadassa saatavilla oleviin standardihoitoihin (amfetamiini tai atomoksetiini).

Kanadassa saatavilla olevat metyylifenidaattiformulaatiot ovat lyhytvaikutteisia tai välittömästi vapautuvia tabletteja: Ritalin ja geneeriset aineet: PMS-metyylifenidaatti ja Apo-metyylifenidaatti; pitkävaikutteiset tabletit: Ritalin SR; kontrolloidusti vapautuvat kapselit: Bifentiini. Kanadassa saatavilla olevat amfetamiinivalmisteet ovat lyhytvaikutteisia tai” välittömästi vapautuvia ” tabletteja: Dexedrine; pitkävaikutteisia spansules: Dexedrine Spansule; ja pitkävaikutteisia dekstroamfetamiinikapseleita: Adderall XR. Strattera (atomoksetiini) on pitkävaikutteinen, ei-stimulantti.

terapeuttista hyötyä arvioidaan seuraavan terveysvaikutusten hierarkian mukaisesti – kaikki syyt kuolleisuus; vakavat haittavaikutukset (SAEs); pitkän aikavälin kehitystulokset (esim. koulumenestys); haittatapahtumista johtuvat vieroitusoireet (wdaes); lyhyen aikavälin käyttäytymis-ja akateemiset tulokset tai työsuoritukset käyttäen julkaistuja ja validoituja kriteerejä; elämänlaatu (QoL) mitattuna validoiduilla indekseillä; haittatapahtumat (mukaan lukien ruokahalun heikkeneminen, laihtuminen, unettomuus, neuropsykiatriset oireet).

Hakustrategia ja löydökset: Medline (1966-24.10.2008), EMBASE (1988-24.10.2008), Cochrane Database of Systematic Reviews ja Cochrane Central Registry of Clinical Studies (24.10.2008 asti) tutkittiin asiaankuuluvien tutkimusten tunnistamiseksi.

tulokset

11 kaksoissokkoutettua Kontrollikemikaalia täytti liittymiskriteerit, joista 8 Kontrollikemikaalia oli lapsilla ja nuorilla ja 3 aikuisilla.

katsaus RCTs: ään lapsilla (6-12-vuotiailla))

tutkimuksen julkaisu ja kesto	tutkimuksen suunnittelu	potilaat	interventiot
Wolraich 2001 28 days	Multi-centre double blind, parallel group Laboratory classroom and usual classroom	ADHD DSM IV MPH responders N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid lumelääke
Pelham 2001 3 viikkoa jokainen hoito 7 päivää	kaksoissokkoutettu, 3-tie crossover tutkimus laboratorio ja tavallinen Luokkahuone	ADHD DSM IV MPH vastaajat N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid lumelääke
Swanson 2003 3 viikkoa jokainen hoito 7 päivää	kaksoissokkoutettu, 3-tie crossover-tutkimus laboratorio-ja tavallinen Luokkahuone	ADHD DSM IV MPH vastaajat N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid lumelääke

yleiskatsaus RCTs: stä lapsilla ja nuorilla (6-16-vuotiaat)

tutkimusjulkaisu ja kesto	tutkimuksen suunnittelu	potilaat	interventiot
Stein 2003 4 viikkoa jokainen hoito 7 päivää	Crossover pakotettu titraus Avohoito (ei luokkahuonelaboratorio) opettajat arvioivat lääkitysvasteen koulussa	ADHD DSM IV 5Yr 11MO-16 70% stimulantti naiivi N = 47	OROS MPH 18-54 mg lumelääke
Newcorn 2008 6 viikkoa (Vaihe 1) + 6 viikkoa DB, yksi hoitoryhmä (Vaihe 2)	kaksoissokkoutettu yhdenvertaisuus tutkimus Avohoitoympäristö (ei luokkahuonelaboratorio)	ADHD DSM-IV kriteerit ja vahvistettu k-SADS-PL n = 516	tai-MPH (18-54mg) ATX (0, 8-1.8 mg / kg / vrk) lumelääke

yleiskatsaus RCT-hoitoon nuorilla (13 – 18-vuotiailla))

tutkimuksen julkaisu ja kesto	tutkimuksen suunnittelu	potilaat	interventiot
Wilens 2006 2 viikon DB RCT-vaihe	Rinnakkaisryhmä, lumekontrolloitu tavallinen ympäristö	ADHD DSM IV 13-18 V MPH vastaajat N = 220	OROS MPH 18-72 mg lumelääke

yleiskatsaus RCTs aikuisilla (18-65 vuotta)

tutkimuksen julkaisu ja kesto	tutkimuksen suunnittelu	potilaat	interventiot
Biederman 2006 6 viikkoa	kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmä tavallinen ympäristö	ADHD DSM IV 19-60 vuotta N = 149	OROS MPH 36-72 mg lumelääke
Reimherr 2007 4 viikkoa, cross-over, sitten 4 wk	kaksoissokkotutkimus, monikeskustutkimus, cross-over-tutkimus Avohoito	18-65-vuotiaat aikuiset w / ADHD DSM-IV-TR-kriteerien mukaan N = 43	OROS MPH (18 mg, enintään a max. annos 90 mg kerran vuorokaudessa) annos titrataan 9 mg joka 2. – 3. päivä vasteen perusteella & siedettävyys
Medori 2008 enintään 4 viikon pituinen elimistöstä poistumisaika tutkimuksen alkaessa ja sen jälkeen 5 viikon DB-hoito	kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus Avohoitoasetus	18-65-vuotiaat aikuiset w / ADHD DSM-IV-kriteerien mukaan ja connersin ADHD-diagnostisen aikuishaastattelun perusteella N=401	OROS MPH 3 kiinteänä annoksena: 18, 36 tai 72 mg lumelääke

lapsia (6-12-vuotiaita)

todettiin viisi DB RCT: tä. Kolmessa tutkimuksessa verrattiin OROS MPH: ta ir MPH: iin, joka on Kanadassa saatavilla oleva aktiivinen vertailulääke. Kaksi RCTs vertasi Oros MPH: ta Metadate CD: hen ja MPH-patchiin, joita ei ole saatavilla Kanadassa.

kaikki kolme RCT: tä sisältyivät kriittiseen arviointiin ilmoittautuneille tiedossa oleville MPH: n vasteille (n = 446) ja verrattiin OROS MPH 18-54 mg kerran päivässä IR MPH tid: iin tai lumelääkkeeseen 1-4 viikon ajan (Wolraich 2001, Pelham 2001 ja Swanson 2003). Yhteenvetona, OROS MPH ei tarjonnut merkittävää terapeuttista etua tai haittaa verrattuna IR MPH.

lapset ja nuoret (6-16-vuotiaat)

todettiin kaksi DB RT: tä, joista yhdessä Stein 2003-tutkimuksessa ei ollut mukana vaikuttavaa hoitoryhmää.

Newcorn 2008 satunnaisti 516 osallistujaa, jotka eivät olleet aikaisemmin reagoineet stimulantteihin tai stimulantteihin, ja vertasi OROS MPH: ta atomoksetiiniin 6 viikon ajan. Tutkimus oli powered (90%) julistaa non-inferiority marginaali jopa 15% vasteprosentit ADHD RS välillä Oros MPH ja ATX hoitoryhmien. Ensisijainen tulos “vaste” määriteltiin siten, että ADHD-asteikon kokonaispistemäärä laski 40% tai enemmän lähtötilanteesta viikolla 6. OROS-MPH-vaste parani merkittävästi verrattuna Atomoksetiiniin (56% vs. 45%, p = 0, 02, ARR =11%, NNT = 9). MPH: n puolesta on puolueellisuutta, koska tämä tutkimus sulki ulkopuolelle koehenkilöt, joilla oli lisääntynyt riski huonoon vasteeseen tai siedettävyyteen metyylifenidaatilla. Tilastollisesti merkitseviä parannuksia raportoitiin ADHD-RS-IV-pisteiden keskiarvoissa 2,5 pisteellä , CPRS-R-pisteissä 2,4 pisteellä , CGI-s-pisteissä 0 pisteellä.3 pistettä ja QOL-pisteet lasten Terveyslomakkeella 2,4 pisteellä (CHQ-pistealue on 0-100 11 terveysalalla) verrattuna atomoksetiiniin. Näiden tilastollisesti merkitsevien muutosten kliinistä merkitystä ei tunneta. Unettomuus lisääntyi merkitsevästi Oros MPH-ryhmässä verrattuna atomoksetiiniin (ARI=6%, NNH = 17) ja uneliaisuus väheni merkitsevästi (ARR=4%, NNT=25).

nuoret (13-18-vuotiaat)

vaikuttavaa vertailuvalmistetta RCT ei todettu. Yksi DB parallel group RCT (Wilens 2006) satunnaisti 220 MPH-vasteen saaneet henkilöt 2 viikon DB-hoitoon OROS MPH vs. lumelääkkeellä 4 viikon avoimen annoksen titrausvaiheen jälkeen.

aikuiset (18-65-vuotiaat)

DB RCT: tä ei havaittu verrattaessa OROS MPH: ta muihin MPH: n formulaatioihin tai muihin aktiivisiin vertailulääkkeisiin aikuispotilailla, joilla on ADHD. 3 DB RCTs 593 aikuispotilaalla, joilla oli ADHD diagnosoitu DSM-IV-kriteeri, verrattiin OROS MPH: ta lumelääkkeeseen 4-6 viikon ajan. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa raportoitiin ADHD-pisteiden tilastollisesti merkitsevää paranemista lumelääkkeeseen verrattuna, jonka kliinistä merkitystä ei tunneta. Useiden haittavaikutusten määrä lisääntyi merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna. Haittatapahtumista johtuvia vieroitusoireita raportoitiin kahdessa kolmesta tutkimuksesta, ja ne lisääntyivät merkitsevästi Oros MPH 18-72 mg lumelääkkeeseen verrattuna

kriittiset arviointikysymykset aktiivivertailututkimuksissa

6-16-vuotiailla lapsilla tutkimuksissa, joissa verrattiin OROS MPH: ta vs. IR MPH: lla oli pieni otoskoko, se oli lyhytkestoinen (1-4 viikkoa) ja sisälsi MPH-vastaajia. Lisäksi 4 viikkoa kestäneen tutkimuksen suuri uupumus rajoittaa tehon ja haittavaikutusten tulkintaa. Ainoassa muussa lasten ja nuorten aktiivisessa vertailututkimuksessa, jossa verrattiin OROS MPH: ta Atomoksetiiniin, ADHD-RS: n kokonaispistemäärän merkitsevä kasvu voi johtua MPH: n hyväksi tehdystä puolueellisuudesta, joka otettiin käyttöön sulkemalla pois koehenkilöt, joilla on lisääntynyt riski huonoon vasteeseen tai siedettävyyteen metyylifenidaatille. ADHD-RS-IV: n tilastollisesti merkitsevän keskimääräisen muutoksen kliinistä merkitystä 2, 5 pisteellä, CPRS-R-pisteellä 2, 4 pisteellä ja CGI-s-pisteellä 0, 3 pisteellä ei tiedetä. 16-23% potilaista vetäytyi tutkimuksen ensimmäisestä vaiheesta.

koska Concertan ulkokuori ei liukene, kun se liikkuu ruoansulatuskanavan läpi ja erittyy ulosteeseen, tämä voi vaikuttaa sokkoutuksen pätevyyteen potilaalle ja mahdollisesti kliinikolle.

” onko Concertan pitkän aikavälin vaikuttavuuden ja turvallisuuden arvioinnista uutta näyttöä?”

kaksi pitkäaikaista avointa tutkimusta 6-16-vuotiailla lapsilla ja nuorilla osoittivat joidenkin haittavaikutusten ilmaantuvuuden lisääntyneen Oros MPH-hoidon aikana. Vain 53% potilaista (n=56) osallistui 12 kuukauden tutkimukseen (Hoare 2005). 24 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa (Wilens 2005) 69% (n=282) potilaista ilmoitti mahdollisesti tai todennäköisesti OROS MPH-hoitoon liittyneitä haittavaikutuksia, joista yleisin oli päänsärky 30%: lla potilaista (n=123). Tics oli yleisin syy tutkimuksen ennenaikaiseen keskeyttämiseen, ja sitä raportoitiin 10%: lla potilaista. (n=40).

havainnointitutkimuksessa (Stein 2003) todettiin päänsärky (11%), unettomuus (6, 6%) ja hermostuneisuus (5, 1%) ilmaantuvina haittavaikutuksina aikuisilla, joilla oli ADHD ja joita hoidettiin metyylifenidaatilla. Vain 60% aikuisista seurasi 9 kuukautta.

pienessä retrospektiivisessä katsauksessa 11 narkolepsiaa sairastavaa aikuista, jotka olivat saaneet suuria annoksia metyylifenidaattia (> 100 mg vuorokaudessa) vähintään 5 vuoden ajan, raportoitiin psykoottisia oireita (1 tutkimushenkilö), hallusinaatioita ja vainoharhoja (1 tutkimushenkilö) ja hypnogogisia hallusinaatioita (1 tutkimushenkilö). Kuusi koehenkilöä täytti dystymian tai vaikean masennuksen DSM-III-R-kriteerit. Kanssaihmisten osuus raportoituihin tapahtumiin jäi Godfreyn katsauksesta epäselväksi.

yhdessä systemaattisessa katsauksessa (Godfrey 2008) dokumentoitiin, että julkaistujen tietojen puute metyfenidaatin pitkäaikaisesta turvallisuudesta ADHD: tä sairastavilla aikuisilla tarkasteltiin, kritisoitiin ja tiivistettiin. Se sisälsi 881 aikuisen raportit 26 lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Vaikka vakavia (henkeä uhkaavia tai peruuttamattomia) haittavaikutuksia ei ilmoitettu, mukaan otetuilla tutkimuksilla on ilmeisiä rajoituksia eikä niitä arvioitu puolueellisuuden riskin vuoksi. Suurin rajoitus turvallisuuden arvioinnissa oli mukana olevien tutkimusten kesto. Kokeista seitsemäntoista oli 3-6 viikkoa ja pisin oli 12 viikkoa. Godfreyn mukaan pitkäaikaisturvallisuudesta on saatu vain vähän tietoa, mutta sääntelyviranomaisille ilmoitettujen vakavien vaaratilanteiden määrä on ollut vähäinen.

” onko olemassa tietoja, joissa arvioidaan Concertan väärinkäytön mahdollisuuksia ja/tai harhautumista verrattuna muihin metyylifenidaatin formulaatioihin?

suhteellisen jatkuvan altistuksen seurauksena kehittyy farmakologinen riippuvuus lääkkeestä. Näin ollen, vaikka pitkävaikutteinen formulaatio saattaa mahdollisesti aiheuttaa vähemmän todennäköisesti pitoisuudesta riippuvaa tai pitoisuusnopeudesta riippuvaa euforiaa,sen ei pitäisi olettaa aiheuttavan vähemmän riippuvuutta kuin lyhyempivaikutteisen vastineensa.

metyylifenidaatin Oros-formulaation ei voida olettaa poistavan reseptilääkkeiden vastaanottajien kykyä käyttää lääkettä väärin muihin kuin lääketieteellisiin tarkoituksiin. Väärinkäytön ja/tai riippuvuuden todellista yleisyyttä verrattuna IR-metyylifenidaattiin ei voida varmistaa kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista eikä näiden kahden lääkemuodon farmakokineettisistä ominaisuuksista, kun niitä käytetään lääkemääräyksen mukaisesti.

huumeidenkäyttö ja väärinkäyttö on mahdollisesti vähäisempää kuin lyhytvaikutteinen MPH tai dekstroamfetamiini (annosteltuna kahdesti tai kolmesti päivässä), koska Concertan ulkokuori on läpitunkematon pureskeltavaksi, ja vaikka valmiste murrettaisiin auki, sen sisäsisältö on tahnan kaltaista ainetta, joka ei sovellu yhtä hyvin nenän sisäiseen annosteluun.

päätelmät

lapset ja nuoret

1. lapsilla tai nuorilla ei ole 6 viikkoa pidempiä DB: tä, RCTs: ää, joka arvioisi ADHD: n Oros MPH: ta lapsilla tai nuorilla.
2. ei ole olemassa DB RCT: tä, joka vertaisi OROS MPH: tä muihin Kanadassa saatavilla oleviin pitkävaikutteisiin psykostimulantteihin (esim.Ritalin SR, Adderall XR).
3. kolme DB RCTs 7-28 päivää, lapsilla 6-12 vuotta, jotka ovat tunnettuja MPH vastaajat todettiin OROS MPH oli samanlainen teho ja haitta verrattuna IR MPH. Hyöty-tai haittapäätelmiä ei kuitenkaan pidetä pätevinä, koska tutkimukseen osallistuneiden tiedot kaikista hoitoryhmistä, erityisesti lumelääkkeestä, ovat puutteelliset.
4. nuorilla ei ole tehty vaikuttavaa vertailuainetta sisältäviä satunnaistettuja kontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia.
5. yhdessä dbrct-tutkimuksessa oli mukana 516 lasta ja nuorta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet stimulanttihoidosta tai vastanneet stimulanttihoidosta, ja verrattiin OROS MPH: ta (18-54 mg) atomoksetiiniin (0, 8-1, 8 mg/kg/vrk) tai lumelääkkeeseen. Ensisijainen tulos “vaste” määriteltiin siten, että ADHD-asteikon kokonaispistemäärä laski 40% tai enemmän lähtötilanteesta viikolla 6. OROS-MPH-vaste parani merkittävästi verrattuna Atomoksetiiniin (56% vs. 45%, p = 0, 02, ARR =11%, NNT = 9). MPH: n puolesta on puolueellisuutta, koska tämä tutkimus sulki ulkopuolelle koehenkilöt, joilla oli lisääntynyt riski huonoon vasteeseen tai siedettävyyteen metyylifenidaatilla. Tässä tutkimuksessa raportoitiin myös tilastollisesti merkitsevää paranemista useiden ADHD – arvosanojen keskiarvoissa verrattuna atomoksetiiniin näiden muutosten kliinistä merkitystä ei tunneta. Unettomuus lisääntyi merkitsevästi Oros MPH-ryhmässä verrattuna atomoksetiiniin (ARI=6%, NNH = 17) ja uneliaisuus väheni merkitsevästi (ARR=4%, NNT=25).

Aikuiset

satunnaistetuissa kontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa ei verrata OROS MPH: ta IR MPH: iin tai muihin Kanadassa saatavilla oleviin pitkävaikutteisiin psykostimulantteihin (esim.Ritalin SR, Adderall XR).

kaiken kaikkiaan

1. nämä tutkimukset eivät riitä arvioimaan hoidon vaikutusta lapsuuden kehitykseen, aikuisten toimintakykyyn tai vakaviin haittavaikutuksiin.
2. eräässä systemaattisessa katsauksessa (Godfrey 2008) dokumentoitiin, että aikuisten metyylifenidaatin käytön pitkän aikavälin turvallisuutta koskevia julkaistuja tietoja on vähän, ja todettiin, että pitkän aikavälin turvallisuudesta on havaittu vain vähän tietoa, mutta että sääntelyviranomaisille ilmoitettujen vakavien haittatapahtumien määrä on ollut vähäinen.
3. metyylifenidaatin Oros-formulaation ei voida olettaa poistavan reseptilääkkeiden saajien kykyä käyttää lääkettä väärin muihin kuin lääketieteellisiin tarkoituksiin. Väärinkäytön ja/tai riippuvuuden todellista yleisyyttä verrattuna IR-metyylifenidaattiin ei voida varmistaa kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista tai näiden kahden lääkemuodon farmakokineettisistä ominaisuuksista, kun niitä käytetään lääkemääräyksen mukaisesti. On mahdollisesti vähemmän huumeiden kulkeutumista ja väärinkäyttöä verrattuna lyhytvaikutteinen MPH tai dekstroamfetamiinia, koska ulkokuori Concerta on läpitunkematon pureskelua ja vaikka yksi olisi murtaa formulaation, sisempi sisältö on tahna kaltainen aine niin vähemmän sopiva intra-nenän antoon.
4. pitkäkestoisempia tutkimuksia tarvitaan, jotta sekä teho että turvallisuus ymmärretään paremmin ja jotta voidaan arvioida yhden vuorokausiannoksen tuoman mukavuusedun vaikutusta.

1. Biederman J, Mick E, Surman C, Doyle R et al. Satunnaistettu, lumekontrolloitu Oros-metyylifenidaattitutkimus aikuisilla, joilla oli tarkkaavaisuus-ja ylivilkkaushäiriö. Biological Psychiatry 2006; 59: 829-835.
2. Buitelaar JK, Montgomery SA, Zwieten-Boot BJ. Tarkkaavaisuus-ja ylivilkkaushäiriö: ohjeet tutkitaan tehoa farmakologinen interventio. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13(4): 297-304. Concerta Product Monograph. Syyskuuta 2008.
3. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV-TR. 4.toim., tekstin tarkistus. Washington: American Psychiatric Association; 2000.
4. Godfrey J. Safety of therapeutic methylphenidate in adults: a systematic review of evidence. Journal of Psychopharmacology 2008; 00(00):1-12,.
5. Hoare P, Remschmidt, Medori R, Ettrich C ym. 12 kuukauden Oros MPOH: n teho ja turvallisuus lapsilla ja nuorilla, joilla on tarkkaavaisuus-ja ylivilkkaushäiriö, vaihtui MPH: sta. European children and Adolescent Psychiatry 2005; 14: 305-309. Medori R, Ramos-Quiroga JA, Casas M, Kooij JJS et al. Satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa käytettiin kolmea kiinteää annosta Oros-metyylifenidaattia aikuisilla, joilla oli tarkkaavaisuus-ja ylivilkkaushäiriö. Biological Psychiatry 2008; 63: 981-989.
6. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD et al. Atomoksetiini ja osmoottisesti vapautettu metyylifenidaatti attention deficit hyperactivity disorder: acute comparison and differential response. American Journal of Psychiatry 2008; 165: 721-730.
7. Pelham we et al. Kerran päivässä concerta vs. kolme kertaa päivässä methlyfenidate laboratoriossa ja luonnollisissa luokkahuoneissa. Pediatrics 2001; 107: 105.
8. Reimherr FW, Williams ED, Strong RE, Mestas R et al. Kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, crossover-tutkimus osmoottisen release oral system metyylifenidaatti aikuisilla, joilla on ADHD ja arviointi vastakkaisia ja emotionaalisia ulottuvuuksia häiriö. Journal of Clinical Psychiatry 2007; 68: 93-101.
9. Stein MA et al. Oros-metyylifenidaatin annos-vastetutkimus lapsilla, joilla on tarkkaavaisuus-ja ylivilkkaushäiriö. Pediatrics 2003; 112: 404.
10. Swanson J et al. Metyylifenidaatin uuden kerran päivässä tapahtuvan formulaation kehittäminen tarkkaavaisuus-ja ylivilkkaushäiriön hoitoon. Proof-of-concept-ja proof-of-product-tutkimukset. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 204.
11. Szatmari P, Offord DR, Boyle MH. Ontario Child Health Study: prevalence of Attention deficit disorder with hyperactivity. J Child Psychol Psychiatry 1989; 30(2): 219-30.
12. U. S. FDA Advisory Committee Review of aers data for marketed safety experience during stimulant therapy: death, sudden death, cardiovascular SAEs (including stroke) briefing documents for Feb 2006. www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee /
13. U. S. FDA nda 21-121 Concerta Medical Review. Käytä www.fda.gov / cder
14. Wilens T, McBurnett K,Stein M, Lerner m et al. ADHD-hoito kerran päivässä annettavalla OROS-metyylifenidaatilla: lopulliset tulokset pitkäaikaisesta avoimesta tutkimuksesta. Journal of Academy of Child and Adolescent Pyschiatry 2005; 44 (10): 1015-1023.
15. Wilens TE et al. Multisite controlled study of OROS MPH in the treatment of young with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 82.
16. Wilens TE, Adler L, Adams J, Sgambati s et al. ADHD: lle määrättyjen stimulanttien väärinkäyttö ja harhauttaminen: systemaattinen kirjallisuuskatsaus. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2008; 47(1): 22-31.
17. Wolraich ML ym. Satunnaistettu, kontrolloitu Oros-metyylifenidaattitutkimus kerran päivässä lapsilla, joilla on tarkkaavaisuus-ja ylivilkkaushäiriö. Pediatrics 2001; 108, 883.