Pahanlaatuiset lymfoomat keliakiassa: näyttöä lisääntyneistä riskeistä muille lymfoomatyypeille kuin enteropatiatyypin T-solulymfooma | Gut

keskustelu

tutkimuksemme, joka on ensimmäinen laajamittainen väestöpohjainen lymfooman ominaisuuksien arviointi keliakiassa, on osoittanut, että keliakian ja pahanlaatuisten lymfoomien välinen yhteys ei rajoitu ETTL: ään, vaan sisältää muita T-solujen NHLs-tyyppejä ja, mikä vielä tärkeämpää, B-solujen NHL-arvoja, jotka muodostavat valtaosan pahanlaatuisista lymfoomat yleisväestössä. ETTL-tapaukset koostuivatkin tutkimuksessamme vain kolmanneksesta NHL-tapauksista ja puolesta kaikista T-solulymfoomista, arvot selvästi alempia kuin aiemmin on raportoitu.4-8, 24 sijaintiin nähden tutkimuksemme osoitti lisäksi, että yhteys ei rajoittunut primaarisiin ruoansulatuskanavan lymfoomiin, vaan siihen sisältyi myös pahanlaatuisia lymfoomia sekä B-että T-solujen fenotyypin maha-suolikanavan ulkopuolella. Harvassa aiemmassa tutkimuksessa on luokiteltu keliakiaan liittyviä pahanlaatuisia lymfoomia nykyaikaisilla immunostisoivilla menetelmillä.7,8,11 yhdessä näistä 24: stä tarkastellusta tapauksesta 23 oli ETTL: ää.8 toisessa 13 lymfoomasta 11 oli T-solutyyppiä ja kahdeksan suolistoperäisiä (solmukohtia tai ekstranodaalisia).7 molemmat tutkimukset sisälsivät kuitenkin ennen keliakian diagnoosia syntyneitä lymfoomia, jotka ovat saattaneet suosia lymfoomatyyppejä, jotka käynnistäisivät tutkimuksen mahdollisen keliakian varalta (eli ruoansulatuskanavan lymfoomat, erityisesti T-solujen fenotyyppi). Vanhemmissa tutkimuksissa, lähinnä tapaussarjoissa, on raportoitu pääasiassa maha-suolikanavan kasvaimesta johtuvia tapauksia.1,4-6,24 rajoitukset,mukaan lukien huonosti määritellyt keliakiakohortit 1,5, 6 ja tapausrekrytoinnit pääasiassa yliopistosairaaloista 4, 6, ovat saattaneet johtaa epätavallisten tapausten yliedustukseen sekä keliakian että lymfooman osalta. Tuoreessa Italian väestöpohjaisessa tapauskontrollitutkimuksessa, jossa tutkittiin NHL: ää (mukaan lukien kuusi keliakiaan liittyvää tapausta), raportoitiin, että T-solulymfoomaan liittyvän keliakian ja primaarisen maha-suolikanavan NHL: n kerroinsuhteet (Ors) olivat lähes 20-kertaiset, mutta tarkkuus oli alhainen, eikä NHL: n B-solujen ORs: iä ja ei-suolistoperäisiä NHL: ää mitattu.11 Vähäinen tapausosallistuvuus (<50%) ja jo hoidossa olevien potilaiden poissulkeminen vähensivät tutkimuksen päätelmiä. Mielenkiintoista, Ruotsin väestöpohjainen tutkimus pahanlaatuisten lymfoomien yhteydessä dermatiitti herpetiformis (ihon häiriö gluteeni-intoleranssi liittyy läheisesti keliakiaan) luokiteltu viisi yhdeksästä tarkastellussa tapauksessa (sekoitus vallalla ja tapaus lymfoomat) kuin B-solu NHL.25

tutkimuksemme vahvuuksia ovat verrattain suuri koko, keliakiaa sairastavien potilaiden prospektiivisesti määritelty väestöpohjainen kohortti sekä tulosten täydellinen arviointi väestöpohjaisen Syöpärekisterin kautta. Näiden ominaisuuksien avulla pystyimme paitsi luonnehtimaan lymfoomatyyppien sisäistä jakautumista, myös kvantifioimaan suhteelliset riskit verrattuna yleiseen väestöön tärkeimpien lymfoomatyyppien osalta. Suunnittelulla pyrittiin myös vähentämään valintariskiä ja toteamisharhaa (joka suosisi tapauksia, joissa on epätavallisia tautiominaisuuksia). Toteamisharhariskin vähentämiseksi otimme mukaan vain henkilöt, joilla keliakian diagnoosi edelsi lymfoomaa, ja kun kaikki analyysit toistettiin ensimmäistä seurantavuotta lukuun ottamatta, tulokset eivät muuttuneet merkittävällä tavalla. Vahvuutena oli myös sekä keliakian että pahanlaatuisen lymfooman diagnoosien perusteellinen validointi potilastietojen avulla ja kasvainhistorian tarkastelu nykyaikaisin menetelmin minimoiden virheluokituksen riski.

tutkimuksemme rajattiin henkilöihin, jotka ovat koskaan joutuneet sairaalaan keliakian kotiutumisdiagnoosin vuoksi. Tutkimuksen kohteena olevat potilaat muodostavat siten osajoukon (5-50% ikäryhmästä ja todellisen keliakian arvioidusta esiintyvyydestä taustaväestössä riippuen) kaikista henkilöistä, joilla oli diagnosoitu tai diagnosoimaton keliakia Ruotsissa tutkimusjakson aikana. Kaikki laitoshoito Ruotsissa on julkista ja väestöpohjaista, ja lähetteet perustuvat maantieteeseen eikä taloudelliseen tilanteeseen. Sen vuoksi rajoittaminen sairaalahoitoon ei olisi saanut aiheuttaa sosioekonomisiin tekijöihin perustuvaa puolueellisuutta, mutta se on saattanut rajoittaa tulosten yleistettävyyttä. Jos keliakiaa sairastavat sairaalapotilaat poikkeavat pelkästään avohoitopotilaina diagnosoiduista ja hoidetuista, tuloksemme eivät välttämättä sovellu suoraan kaikkiin keliakiaa sairastaviin. Silti, koska diagnostinen biopsia otettiin usein laitoshoitoon aikana ensimmäisen osan tutkimusjakson, meidän lymfooma tuottaa kohortti on todennäköisesti koostuu sekoitus potilaita sairaalaan joko diagnostisista tai terapeuttisista syistä ja / tai samanaikaisten sairauksien. Huolimatta erot suunnittelu, koko, ja tutkimus väestö, meidän tulokset osalta T-solujen ja ruoansulatuskanavan lymfoomat ovat yhdenmukaisia kuin äskettäin raportoitu populaatioon perustuva Italia tutkimus.11

ilmoitettujen keliakiaan liittyvien lymfooman alatyyppien vaihtelevaan kuvioon voivat vaikuttaa (tutkimuksen koon ja rakenteen eroja lukuun ottamatta) muutokset vallitsevien ja esiintyneiden keliakiapotilaiden ominaisuuksissa ajan mittaan. Havaitsimme laskevan trendin T-solujen lymfoomissa peräkkäisten kalenterijaksojen aikana 1970-luvulta 1990-luvulle. Koska T-solujen odotettu osuus eri ajanjaksoina on epävarma, tätä suuntausta on kuitenkin tulkittava varoen. Kuitenkin alueellisessa Ruotsin väestöpohjaisessa tutkimuksessa, jossa kaikki vuosina 1969-1987 diagnosoidut lymfoomat luokiteltiin uudelleen immuunifenotyypin mukaan,nähtiin 20 a T-solujen osuus 8%: lla kaikista NHL: stä (julkaisematon tieto), joka on suunnilleen sama kuin 1990-luvulla kuvattu (henkilökohtainen viestintä, käynnissä oleva ruotsalais-tanskalainen lymfoomatutkimus).19 Jos havaittu suuntaus pitää paikkansa, se voi johtua siitä, että viime vuosina diagnosoitujen hiljaisten tai lievien keliakiatapausten määrä on kasvanut ja T-solulymfooman riski on oletettavasti pienempi, joissakin tutkimuksissa on ehdotettu gluteenittoman ruokavalion mahdollista suojaavaa vaikutusta, 26,27 ja/tai T-solulymfooman muiden taustatekijöiden ajallista vähenemistä. Myös, koska epävarmuustekijät odotetut osuudet primaarisen ruoansulatuskanavan B solu NHL ja ruoansulatuskanavan T solu NHL, emme arvioineet suhteellisia riskejä suoliston vs. ei-suoliston B solu tai T solu NHL, vastaavasti. Silti konservatiiviset vertailut odotettuihin määriin suoliston NHL: ssä ja muiden kuin suoliston ja T-solujen NHL: ssä viittaavat lisääntyneisiin riskeihin kaikissa neljässä erillisessä yksikössä (suoliston/ei-suoliston B-solu NHL, suoliston/ei-suoliston T-solu NHL). Tutkimuksessamme T-solulymfoomaa ja ETTL: ää sairastavat potilaat selvisivät hieman pidempään kuin aiemmissa raporteissa.6-8, 28 verrattuna suurempi osa potilaistamme diagnosoitiin taudin alkuvaiheessa (I ja II) ja he myös todennäköisesti hyötyivät nykyaikaisemmista hoitoprotokollista.

koska emme pystyneet tarkastelemaan histologisesti kaikkia kohortissa esiintyviä pahanlaatuisia lymfoomatapauksia (mutta 85%) ja koska analyyseissä oli mukana vain tarkistettuja tapauksia, esitetyt riskiarviot on hieman aliarvioitu. Lisäksi, koska taustalla olevan kohortin keliakian diagnooseja ei voitu vahvistaa tutkimalla kaikki 10 000 potilastietoa, kohortissa on todennäköisesti tietty määrä henkilöitä, joilla on virheellisesti rekisteröity keliakia. Tulos (pahanlaatuisten lymfoomien odotetun määrän inflaatio) johtaisi kuitenkin myös suhteellisten riskien aliarviointiin kaikissa alatyypeissä eikä aiheuttaisi artefaktisia eroja alatyyppikohtaisten arvioiden välillä. Lisäksi alatyyppikohtaiset arviot harvinaisten lymfoomien (ts. T-solujen) riskistä voivat merkitä myös todellisten suhteellisten riskien aliarviointia, joka johtuu siitä, että keliakiapotilaat itse (diagnosoivat sekä diagnosoimattomat) ovat inflaatiolla arvioineet vertailupopulaatiossa esiintyvien harvinaisten lymfoomatapausten odotetun määrän. Johtopäätös on kuitenkin pääpiirteissään sama: T-solujen suhteellinen riski liittyy keliakiaan, muun muassa harvinaisiin suolistomuotoihin, on erittäin kohonnut.

ETTL: n kehittymisen taustalla olevia biologisia mekanismeja gluteeniherkässä atrofisessa suolen limakalvossa on tutkittu laajasti. Cellier ja muut ovat ehdottaneet siirtymävaihetta gluteenia refraktoriselle taudille, johon liittyy intraepiteelisten T-lymfosyyttien poikkeavia klooneja, jotka voidaan luokitella t-solulymfoomaan liittyväksi kryptiseksi enteropatiaksi.29 liittyykö muiden kuin suoliston t-solulymfoomien patogeneesiin sama mekanismi, ei tiedetä, mutta eräs ranskalainen ryhmä ilmoitti äskettäin, että poikkeavat monoklonaaliset intraepiteeliset lymfosyytit leviävät usein vereen ja muihin ruoansulatuskanavan osiin.Havaittu yhteys B-solujen lymfoomiin liittyy todennäköisesti muihin patogeenisiin reitteihin. Keliakiaa pidetään tällä hetkellä ainakin osittain autoimmuunisairautena, jolle on ominaista krooninen tulehdus.31 useat muut autoimmuunisairaudet ja tulehdussairaudet, joista osa esiintyy enemmän keliakiaa sairastavilla henkilöillä,32,33, on yhdistetty suurentuneeseen pahanlaatuisten lymfoomien ja B-solujen riskiin erityisesti (esimerkiksi nivelreuma, Sjögrenin oireyhtymä, SLE, autoimmuunisairaus kilpirauhasen häiriöt, sarkoidoosi, tuberkuloosi).34-36 tutkimuksessamme B-solu NHL: ää sairastavien potilaiden ryhmässä oli silmiinpistävä hallitsevuus naissukupuolta ja runsaasti muita autoimmuunisairauksia ja tulehdussairauksia (44%: lla B-solu NHL v 5%: lla T-solujen NHL-tapauksista oli todettu muita autoimmuunisairauksia (pääasiassa kilpirauhasen sairaus) tai tuberkuloosia). Kilpirauhasen sairaushistoria saattoi sekoittaa havaitun yhteyden keliakian ja B-solun NHL: n välillä. Suurimmassa osassa autoimmuunisairauksia tai tulehdussairauksia raportoitujen lymfoomien vähäisen riskin suureneminen, 35 yhdessä muiden keliakian autoimmuunisairauksien, joskin lisääntyneen, vielä suhteellisen alhaisen esiintyvyyden kanssa 32, 33, ei kuitenkaan riittäisi merkittävästi suurentuneeseen B-soluriskiin. Voi olla,että suoliston B-solujen kehittyminen keliakiassa on käsitteellisesti samanlaista kuin korvasylkirauhasen mallaslymfoomassa Sjögrenin oireyhtymässä tai mahamallaslymfoomassa helikobakteeri-infektion yhteydessä, 37, mutta myös se, että keliakia muuttuu erityisen lymfomageeniseksi henkilöillä, joilla on samanaikainen autoimmuunisairaus tai-alttius.

yhteenvetona voidaan todeta, että olemme ensimmäistä kertaa osoittaneet, että keliakiaan liittyy paljon enemmän erilaisia pahanlaatuisia lymfoomatyyppejä kuin aiemmin on esitetty ja että suuntaus on merkittävä kalenterijaksolla. Suoliston ulkopuoliset B-ja T-solut muodostivatkin yhdessä suurimman osan keliakiaan liittyvistä pahanlaatuisista lymfoomista prospektiivisesti tunnistetussa väestöpohjaisessa kohortissamme. Viime vuosien aikana keliakia on noussut in vivo-malliksi ympäristötekijöiden (gliadiini), autoimmuunisairauden ja kroonisen tulehduksen välisestä vuorovaikutuksesta. Tuloksemme viittaavat siihen, että tämän lisäksi keliakia voi olla hyödyllinen malli myös autoimmuunisairauteen ja krooniseen tulehdukseen liittyvälle lymfomageeniselle potentiaalille.