perinteisen kiinalaisen lääketieteen Juanbi-pillerin ja metotreksaatin teho aktiivisessa nivelreumassa: tutkimusprotokolla satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa

tutkimussuunnitelma

tämä tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen monikeskustutkimus, jossa oli kaksi rinnakkaista tutkimushaaraa (Kuva. 1). Tutkimuksen tavoitteena on arvioida, onko Juanbi-pilleri yhdistettynä MTX: ään tehokas aktiivisen nivelreuman hoidossa. Yhteensä 120 potilasta, joilla on aktiivinen nivelreuma, rekrytoidaan (60 potilasta per käsivarsi) keskuksista Shanghaissa, Kiinassa, Longhua Hospital sidoksissa Shanghai university of Traditional Chinese Medicine, Yueyang Integrated Medicine Hospital sidoksissa Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, ja Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine. Vakioprotokollan Kohdat: Interventiaalikokeita koskeva suositus (SPIRIT) 2013-tarkistuslista esitetään lisätiedostossa 1.

projektin yleiskatsaus. My nivelreuma; MTX, metotreksaatti

tutkimukseen osallistujat

osallistujat rekrytoidaan kolmesta sairaalasta (Longhua Hospital, Shanghai Yueyang Integrated Medicine Hospital ja Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine) julisteen ja sairaalan virallisen verkkosivuston mainosten perusteella. Suunniteltu rekrytointiaika on 12 kuukautta. Tietoon perustuva suostumus saadaan kaikilta osallistujilta ennen satunnaistamista.

kelpoisuusvaatimukset

osallistumisehdot

seuraavat kriteerit täyttävät osallistujat ovat kelpoisia:

• nivelreumaa sairastavat aikuiset (≥18-vuotiaat)

• täytä American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Reumatology (EULAR) kriteerit RA: lle, 2010

• oireiden alkaminen 12 kuukauden kuluessa ennen ilmoittautumista

• aktiivinen sairaus tutkimukseen osallistumishetkellä 28-nivelraiteen Aktiivisuuspistemäärän (DAS28) mukaan yli 3, 2, eikä aikaisempaa altistusta suun kautta otettaville glukokortikoideille yli 10 mg: n vuorokausiannoksella tai millekään biologiselle lääkeaineelle

• palkallinen tai palkaton työ, mutta mitattavissa oleva työ (e.g., perheestä ja kodista huolehtiminen)

poissulkemisperusteet

poissulkemisperusteet ovat seuraavat:

• YY yhdistettynä muihin autoimmuunisairauksiin, kuten adjuvanttiartriittiin, lupusartriittiin tai nivelrikkoon

• YY maksan ja munuaisten toimintahäiriöt

• naiset, jotka ovat raskaana, suunnittelevat raskautta tai imettävät

• vaikea krooninen tai akuutti sairaus, joka häiritsee hoitoon osallistumista

• alkoholi tai päihteiden väärinkäyttö

• ei voi ymmärtää tai allekirjoittaa tietoon perustuvaa suostumusta

interventiot

kaikki potilaat satunnaistetaan Juanbi-tai plaseboryhmään. Juanbi-ryhmän potilaat saavat sekä Juanbi-pilleriä (4 g/pussi, kaksi pussia päivässä) että MTX: ää (5 mg viikossa) kolmen kuukauden ajan, kun taas toisen ryhmän potilaat saavat juanbi-pilleriä lumelääkettä (4 g/pussi, kaksi pussia päivässä) ja saman annoksen MTX: ää kuin Juanbi-ryhmä. Juanbi-pilleri ja lumelääke liuotetaan 200 mL: aan kuumaa vettä ja otetaan suun kautta kahdesti päivässä 3 kuukauden ajan. Juanbi-pillerin valmistaa, pakataan ja merkitään Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. tai Anhui Huizhongzhou Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. Kaikkien yrttien testitulokset täyttävät standardin. Kaikki yrtit säilytettiin erikoistuneessa viileässä ja kuivassa paikassa. Juanbi-pilleri valmistetaan seuraavasti: (1) uutto: kaikki luetellut yrtit laitetaan keraamiseen astiaan ja lisätään 1000 L tislattua vettä yrttien makeroimiseksi 1 tunnin ajan. sitten seos keitetään 100 °C: ssa 1 tunnin ajan ensimmäistä uuttoa varten ja toistetaan kahdesti, jotta saadaan yhteensä kolme uuttoa. Huomaa, että kolmas uutto saa sisältää vain 500 litraa tislattua vettä ja kiehumisaika on vain 30 minuuttia; (2) pitoisuus: kolme uuttoa sekoitetaan ja seos väkevöidään 60 °C: n (660 mmHg) lämpötilassa. Seos suihkutetaan kuivaksi, jolloin saadaan uutejauhetta, joka murskataan ja seulotaan silmäkoolla 80. Pillerit pakataan 4 g / pussi ja säilytetään puhtaassa huoneessa noin 20 °C: ssa ja 50%: n kosteudessa. Juanbi pilleri lumelääke sisältää 10% Juanbi pilleri ja 90% katkera, laktoosi syötävä olemus, pigmentti (esim.sitruunankeltainen, karamelli pigmentti, tai paraoranssi), ja tärkkelys, ja on samanlainen muoto, haju, väri ja maku todellinen Juanbi pilleri. Juanbi-pilleri ja lumelääke täyttivät kaikki laatuvaatimukset.

intervention kesto on 3 kuukautta ja seuranta 9 kuukautta. Opintokäyntejä tehdään lähtötilanteessa ja 2, 4, 8, 12, 24, ja 52 viikkoa. Jokaista potilasta pyydetään käymään 3 päivän kuluessa annetusta ajankohdasta.

satunnaistamisen ja kohdentamisen

satunnaistamisen suorittaa uskottava lääkevalmistaja (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), joka tarjoaa sekä Juanbi-pillerin että lumelääkkeen. Satunnaislukuluettelo luodaan Excelin (Office 2016, Microsoft Corporation) avulla satunnaistamaan osallistujat joko Juanbi-pilleriryhmään tai lumelääkeryhmään suhteessa 1:1. Kun osallistuja rekrytoidaan, tutkija antaa lääkkeen valmistajalle numeron, ja lääkevalmistaja postittaa Juanbi-pillerin tai lumelääkkeen satunnaisesti osallistujalle satunnaislukulistan mukaan. Annettu numero ja vastaava numerolista kirjataan ylös ja niitä säilytetään lääketehtaan lukitussa kaapissa.

sokaiseva

lääkeyhtiön henkilökunta ei osallistu tutkimuksiin, ja tutkija, lääkärit, sairaanhoitajat, tulosmittauksen operatiivinen toimija, tilastotieteilijät ja osallistujat sokaistaan ryhmätiedoilta tutkimuksen loppuun asti, kun kaikki tilastolliset analyysit on saatu päätökseen.

lopputuloksen mittarit

primaarisen lopputuloksen mitta

primaarisen lopputuloksen mitta on seuraava: (1) ACR 50: n eteneminen 1, 2 ja 3 hoitokuukauden jälkeen lähtötilanteeseen verrattuna; (2) muutos DAS28: ssa ennen ja jälkeen 1, 2 ja 3 kuukauden hoidon; ja (3) kahden ryhmän välinen ero van der Heijde-tutkimuksessa muutti Sharp-pistemäärää ennen ja jälkeen 12 kuukauden seurannan.

ACR50 on asteikko, jolla mitataan nivelreuman oireiden muutosta . ACR50 vaatii vähintään 50%: n parannuksen aristavien nivelten määrässä, 50%: n tai suuremman parannuksen turvonneiden nivelten määrässä ja vähintään 50%: n parannuksen kolmessa seuraavista viidestä mittauksesta: (1) potilaan niveltulehduskivun arviointi 0-100 mm: n näköanalogiasteikolla (VAS), (2) potilaan taudin aktiivisuuden yleisarvio käyttäen VAS: ää (0-10), (3) potilaan fyysisen toimintakyvyn ja toimintakyvyn arviointi HAQ-DI: n avulla, (4) akuutin vaiheen reaktantin arvo, kuten erytrosyyttien sedimentaationopeus (ESR), tai (5) C-reaktiivisen proteiinin taso (CRP). Acr20: tä ja ACR70: tä (mitattuna ≥ 20% paranemisena ja ≥ 70% paranemisena) tarvitaan aristavien nivelten määrässä, turvonneiden nivelten määrässä ja 3: ssa viidestä muusta mittauksesta .

vaikka ACR20 on ACR50: een ja ACR70: een verrattuna hyväksytty tehokkuuden vertailuarvoksi NIVELREUMATUTKIMUKSISSA ja sillä on suurempi erottelukyky erottaa aktiivihoidossa olevat potilaat lumekontrollista, valitsemme ACR50: n ensisijaiseksi tulosmittariksi , koska ACR50 on potilaiden kannalta toivottavampi kohde ja tarjoaa hyödyllistä tietoa ACR70: n lisäksi .

DAS28: aa käytetään laajalti nivelreuman aktiivisuuden ja hoitovasteen indikaattorina, ja kliinisissä tutkimuksissa DAS28: aa on käytetty hoidon tehon arvioinnissa . DAS 28: n kaava on:

28 niveltä ovat 10 proksimaalista interfalangeal-niveltä ja 10 proksimaalista interfalangeal-niveltä käsien ja ranteiden, kyynärpäiden, polvien ja hartioiden kahdenvälisesti. GH on potilaan yleiskunto VAS: llä mitattuna (0-100 mm); “0” on paras ja “100” on huonoin .

van der Heijde modified Sharp score on 10 metakarpofalangeaalisen nivelen, 8 proksimaalisen interfalangeaalisen nivelen, 10 metatarsofalangeaalisen nivelen ja 2 isovarpaan interfalangeaalisen nivelen eroosion ja nivelen kaventumisen röntgenarviointi. Lisäksi eroosiota arvioidaan myös peukaloiden kahdessa välisessä nivelessä, ensimmäisessä kämmenluussa, värttinäluussa, kyynärluussa, puolisuunnikkaassa ja puolisuunnikkaassa, navikulaarisissa luissa sekä oikeassa ja vasemmassa luussa kahdenvälisesti, kun taas nivelen kaventumista arvioidaan myös kolmannessa, neljännessä ja viidennessä karpometakarpaalinivelissä, moniangulaarisessa navikulaarinivelissä, kapitaatti-navikulaarinivelissä ja oikeassa ja vasemmassa radiokarpaalinivelissä kahdenvälisesti. Suurin eroosioluku kädessä on 5 ja jalassa 10 eroosioasteen mukaan. Näin ollen maksimimäärä eroosioita kädessä on 160 ja jaloissa 120. Nivelvälin kaventumisen aste on seuraava:

• 1 = polttoväli tai epävarma

• 2 = yleinen, alle 50% alkuperäisestä liitostilasta

• 3 = yleinen, yli 50% alkuperäisestä liitostilasta tai subluksaatiosta

• 4 = ei yhteistä tilaa jäljellä, sijoiltaanmeno, tai ankyloosi

näin ollen nivelvälin kaventumisen maksimipistemäärä on 120 kädessä ja 48 jalassa. Van der Heijde modified Sharp score on eroosion ja nivelavaruuden kaventumispisteiden summa .

ACR50-ja DAS28-arvot arvioidaan lähtötilanteessa ja 1, 2 ja 3 hoitokuukauden jälkeen sekä 6 kuukauden ja 12 kuukauden seurannassa. Van der Heijde modified Sharpin tulos mitataan vasta lähtötilanteessa ja 12 kuukauden kuluttua.

sekundaariset tulokset

sekundaarisessa tuloksessa verrataan muutosten nopeutta acr20/70 -, HAQ-DI -, Artriittikipu -, artriitti-ja AIS-tutkimuksissa lähtötilanteesta 2 viikkoon, 1 kuukauteen, 2 kuukauteen, 3 kuukauteen sekä 6 kuukauden ja 12 kuukauden seurannassa. Acr50: n ja DAS28: n muuttumisnopeus lähtötasosta 2 viikkoon, 1 kuukauteen, 2 kuukauteen sekä 6 kuukauden ja 12 kuukauden seurantaan ovat myös toissijaisia tulosmittareita, ja 36 kohdan short-Form Health Survey-kyselylomakkeen (SF-36) pistemäärän muutos lähtötasosta 1 kuukauteen, 2 kuukauteen, 6 kuukauteen ja 12 kuukauteen lasketaan myös.

HAQ-DI on acr20/50/70: n osaluku. Se on täysin potilaan raportoima tulos, joka on yhdistetty biokemiallisten ja fysikaalisten mittausten välillä ja jota käytetään laajalti nivelreuman kliinisissä tutkimuksissa sairauden aktiivisuuden ja potilaan toimintakyvyn arvioimiseksi . HAQ-DI mittaa toiminnallisen toiminnan kahdeksan ulottuvuutta, joihin kuuluvat pukeutuminen, nouseminen, syöminen, kävely, hygienia, kurotus, pito ja tavalliset aktiviteetit. Jokainen erä pisteytetään neljällä asteella ja pisteytetään 0: sta 3: een. Pisteet 0 tarkoittaa ilman vaikeuksia, 1 tarkoittaa jonkin verran vaikeuksia, 2 tarkoittaa paljon vaikeuksia, ja 3 tarkoittaa pysty tekemään toimintaa. Pisteet HAQ-DI on summa kunkin kohteen keskiarvona yleinen HAQ-DI pisteet 0-3. Asteikko on pätevä vasta, kun kahdeksasta ulottuvuudesta on vastattu vähintään kuuteen. Yleensä HAQ-DI-pisteet 0-1 kuvaavat lievää tai kohtalaista vaikeusastetta, 1-2 kohtalaista tai vaikeaa vammaisuutta ja 2-3 edustaa vaikeaa tai äärimmäistä vammaisuutta . Potilaiden arviointi Niveltulehduskivusta ja potilaan yleisarvio niveltulehduksesta ovat kaksi acr20/50/70-lukua, ja ne mitataan vastaavasti ajoneuvon hälytysjärjestelmällä 0-100 mm ja 0-10 cm .

nivelreumapotilailla on usein unihäiriöitä, ja mitä vakavampi sairaus, sitä vakavampia uniongelmat ovat . AIS, itsearviointi psykometrinen väline, joka on suunniteltu kvantifioimaan univaikeuksia, koostuu kahdeksasta osa-alueesta, mukaan lukien unen induktio, herääminen yöllä, lopullinen herääminen, unen kokonaiskesto, unen laatu yöllä, hyvinvointi yöllä, toimintakyky päiväaikaan ja uneliaisuus päiväaikaan. Jokainen erä pisteytetään 0-3, korkeampi pistemäärä kuvaa huonoa unenlaatua. Asteikon maksimi on 24 .

SF-36 koostuu 36 osa-alueesta ja mittaa kahdeksaa ulottuvuutta, jotka ovat fyysinen toiminta, ruumiillinen kipu, yleiset terveyskäsitykset, fyysisen roolin toiminta, emotionaalisen roolin toiminta, sosiaalisen roolin toiminta ja mielenterveys . SF-36 on potilaan ilmoittama potilastutkimus potilaan terveydentilasta ja sitä käytetään laajalti nivelreumapotilaiden elämänlaadun arvioinnissa . Lisäksi samanaikainen lääkitys kirjataan toissijaiseksi tulokseksi.

turvallisuusarvioinnit

Juanbi-pilleriä on käytetty Kiinassa satoja vuosia, ja Juanbi-pillerin yrtit ovat turvallisia Kiinan kansantasavallan farmakopean suositusmäärän mukaan (vuoden 2015 versio). Alustava kokeemme joulukuusta 2015 toukokuuhun 2016 juanbi-pillerin käyttöön yhdistettynä MTX vs. MTX yksinään ei osoittanut mitään sivuvaikutuksia 3 kuukauden hoitojakson aikana tai 3 kuukauden seurantajakson aikana. Meidän on vielä tehtävä useita toimenpiteitä, mukaan lukien Subjektiivinen kuvaus ja laboratoriokokeet (erityisesti ruoansulatuskanavan intoleranssi, ärtyneisyys, ja munuais-ja maksavauriot) arvioida juanbi-pillerin turvallisuutta koko tutkimuksen aikana.

jokaisella käynnillä potilailta kysytään, onko heillä haittavaikutuksia tutkimusjakson aikana. Lisäksi teemme laboratoriokokeita osallistujien verestä, virtsasta, ulosteesta sekä munuaisten ja maksan toiminnasta. Olemme valmiita tarjoamaan osallistujalle välittömästi asianmukaista hoitoa, jos haittavaikutuksesta ilmoitetaan. Vakavien vaaratilanteiden varalta tarjotaan hätäapua, ja olemme valmiita raportoimaan tapahtumasta institutionaaliselle Arviointilautakunnalle 24 tunnin kuluessa tunnustamisesta.

osallistujan aikajana

opintorekrytointi alkoi joulukuussa 2016 ja sen odotetaan päättyvän joulukuussa 2017. Kaikkien osallistujien lopullinen seuranta päättyy 31. joulukuuta 2018. Yleiskatsaus osallistujan prosessi on esitetty Fig. 1, ja aikataulu ilmoittautuminen ja arvioinnit on esitetty kuvassa. 2.

Ilmoittautumisaikataulu ja arvioinnit. ACR, American College of Rheumatology; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index; AIS, Athens Insomnia Scale; SF-36, 36-item Short-Form Health Survey; MTX, metotreksate

Otoskokolaskenta

laskimme otoskoon perustutkimuksemme mukaan. Teimme alustavan kokeen joulukuusta 2015 toukokuuhun 2016 Juanbi-pillerin tehokkuudesta yhdistettynä MTX: ään verrattuna pelkkään MTX: ään, ja havaitsimme, että Juanbi-pilleriä ja MTX: ää käyttäneet potilaat saavuttivat 84.8% ACR50: n, kun taas MTX-ryhmän potilaat saavuttivat 55.5% ACR50-vasteen. Kaavan mukaan korko täysin satunnainen suunnittelu:

jossa N1 ja N2 ovat Juanbi-ja lumelääkeryhmän osallistujien lukumäärä ja ua/2=1.96 kun tyypin 1 virhe on 0,05, u β = 1,282 kun tyypin II virhe on 0,1 kaksipuolisissa testeissä: \ (\overline{p} \) on P1: n ja p2: n keskiarvo . Arvioitiin, että noin 50 osallistujaa ryhmää kohti tarvittiin saavuttamaan 90% teho ja (kaksipuolinen) 5% merkitsevyystaso hoitoerojen havaitsemisessa. Näin ollen lopulliseksi otoskooksi on asetettu yhteensä 120 potilasta (60 potilasta kussakin ryhmässä), kun otetaan huomioon 20 prosentin keskeyttämisprosentti. Kolmesta keskuksesta rekrytoidaan neljäkymmentä osallistujaa (20 hoitoryhmässä ja 20 lumelääkeryhmässä).

tilastollinen analyysi

teho-ja turvallisuusanalyysit tehdään intention-to-treat-periaatteen mukaisesti. Puuttuvien arvojen analysoinnissa käytetään viimeisen havainnon menetelmää. Kaikki tilastolliset analyysit tehdään Yhteiskuntatieteiden ohjelmiston (SPSS) Tilastopaketteja käyttäen (versio 21.0). P-arvo < 0, 05 määritellään tilastollisesti merkitseväksi tulokseksi. Keskiarvoja ja keskihajontoja käytetään jatkuvien muuttujien, kuten demografisten ja kliinisten tulosmuuttujien, kuvaamiseen, kun taas prosenttilukuja käytetään kategoristen muuttujien, kuten nopeuden, kuvaamiseen. Normaalijakaumaa seuraavat jatkuvat muuttujat analysoidaan opiskelijan t-testillä; muuten ryhmien eroja verrataan ei-parametrisilla testeillä.

tiedonkeruu ja seuranta

tämä on 12 kuukauden kliininen tutkimus, jossa osallistujien on otettava tutkimuslääkitystä 3 kuukauden ajan ja seurantakäyntejä on 6 ja 12 kuukauden välein, ja he osallistuvat yhteensä seitsemään arviointikäyntiin. Osallistujille tehdään taudin aktiivisuusarviointi seitsemän kertaa (lähtötilanteessa ja 2 viikkoa ja 1, 2, 3, 6 ja 12 kuukautta) ja kuusi turvallisuusarviointia (lähtötilanteessa ja 1, 2, 3, 6 ja 12 kuukautta). Longhua Hospital sidoksissa Shanghai University of perinteisen kiinalaisen lääketieteen vastaa laadunvalvonnasta.

laadunvalvonta

kaikki pillerit, mukaan lukien Juanbi-pillerit ja lumelääke, toimittaa Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Lisäksi lääkeyhtiö suorittaa osallistujien satunnaistamisen ja jakamisen kolmeen keskukseen. Ennen kuin aloitimme kliinisen tutkimuksen, teimme yhtenäisen koulutuksen varmistaaksemme, että kokeisiin osallistuneet monikeskuslääkärit, sairaanhoitajat ja tulosmittaustoimijat ymmärsivät täysin koko tutkimuksen prosessin. Kun kliininen tutkimus alkoi, asetimme tutkijat valvomaan kolmea keskusta joka kuukausi varmistaen, että: (1) jokainen keskus on rekrytoinut suunnitellun osallistujamäärän; (2) kaikki rekrytoidut osallistujat täyttävät täysin osallistumiskriteerit eivätkä täytä poissulkukriteereitä; ja (3) kaikki osallistujat ovat täysin noudattaneet kliinistä tutkimusprosessia, ja tapausraporttilomake (CRF) on täytetty rekrytoinnissa ja seurannassa vaaditulla tavalla. Samaan aikaan kutsumme jokaisen osallistujan tarkistamaan tapausraporttilomakkeen ja tiedonkeruu tallennetaan sähköiseen CRF kuukausittain aikana kliinisen tutkimuksen.