Pertutsumabi, trastutsumabi ja dosetakseli vaiheen 3 kaksoissokkotutkimuksessa
Tausta: Kleopatra oli vaiheen 3 tutkimus, jossa verrattiin pertutsumabin, trastutsumabin ja dosetakselin tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen, trastutsumabiin ja dosetakseliin potilailla, joilla oli HER2-positiivinen metastasoitunut rintasyöpä. Primaarianalyysissä ja myöhemmissä raporteissa taudin etenemisestä vapaa ja kokonaiselinaika paranivat merkitsevästi pertutsumabiryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna. Tässä raportoimme Kleopatran tutkimuksen päättymisestä.
Menetelmät: Tämä oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu vaiheen 3 tutkimus, joka tehtiin 204 keskuksessa 25 maassa. Tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat 18-vuotiaita tai vanhempia, heillä oli HER2-positiivinen, metastasoitunut rintasyöpä, he eivät olleet saaneet aikaisempaa kemoterapiaa tai biologista hoitoa metastasoituneeseen sairauteensa ja heidän Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykyluokka oli 0 tai 1. Kaikki tutkimuslääkkeet annettiin suonensisäisesti 3 viikon välein. Potilaat saivat joko pertutsumabia tai lumelääkettä kyllästysannoksena 840 mg ja sen jälkeen 420 mg; trastutsumabia kyllästysannoksena 8 mg/kg ja sen jälkeen 6 mg/kg; ja dosetakselia 75 mg/m2, jolloin siedettävyys suureni tasolle 100 mg/m2. Pertutsumabia tai lumelääkettä ja trastutsumabia annettiin taudin etenemiseen asti; dosetakselia annettiin kuusi sykliä tai pitempään tutkijoiden harkinnan mukaan. Satunnaistaminen (1:1) tehtiin vuorovaikutteisen puhevastejärjestelmän avulla, ja se jaettiin maantieteellisen alueen (Aasia, Eurooppa, Pohjois-Amerikka tai Etelä-Amerikka) ja aiemman hoidon (aiempi adjuvantti tai neoadjuvantti kemoterapia vs ei mitään) mukaan. Ensisijainen päätetapahtuma oli riippumattoman arviointilaitoksen arvioima taudin etenemisvapaa elinaika, joka on raportoitu aiemmin. Koska varmistava kokonaiselinaika-analyysi oli tehty myös ennen tätä ennalta määriteltyä tutkimuksen loppuanalyysiä, tässä esitetyt analyysit ovat kuvaavia. Kokonaiselinaika-analyysit perustuivat plaseboryhmässä analysoituun vaihtovuoroisten potilaiden aiehoitopopulaatioon; vaihtovuoroisia pertutsumabiryhmään tehtyjä analyysejä ei mukautettu, ja ne ovat todennäköisesti konservatiivisia. Turvallisuusanalyysit perustuivat saatuun hoitoon; vaihtovuoroiset potilaat laskettiin plaseboryhmään aina päivää ennen ensimmäistä pertutsumabiannosta. Tämä oikeudenkäynti on rekisteröity kliinisiin tutkimuksiin.gov, numero NCT00567190.
löydökset: 12.helmikuuta 2008 ja 7. heinäkuuta 2010 välisenä aikana kelpoisuusarvioitiin 1196 potilasta, joista 808 otettiin tutkimukseen ja satunnaistettiin. 402 potilasta sai dosetakselia, trastutsumabia ja pertutsumabia ja 406 potilasta sai dosetakselia, trastutsumabia ja lumelääkettä. Kliininen cutoff tämän analyysin oli Nov 23, 2018. Heinäkuun 2012 ja kliinisen leikkauksen välisenä aikana 50 potilasta siirtyi lumelääkkeestä pertutsumabiryhmään. Mediaaniseuranta pertutsumabiryhmässä oli 99 * 9 kuukautta (IQR 92·9-106·4) ja 98 * 7 kuukautta (90·9-105·7) lumelääkeryhmässä. Kokonaiselinajan mediaani oli 57 * 1 kuukautta (95% CI 50-72) pertutsumabiryhmässä ja 40·8 kuukautta (36-48) lumelääkeryhmässä (riskisuhde 0 * 69, 95% CI 0·58-0·82 8 vuoden virstanpylväs kokonaiselossaololuku oli 37% (95%: n luottamusväli 31-42) pertutsumabiryhmässä ja 23% (19-28) lumelääkeryhmässä. Yleisin 3-4 asteen haittavaikutus oli neutropenia (200 pertutsumabiryhmässä 408 potilaasta, lumelääkeryhmässä 183 potilasta 396 potilaasta). Pertutsumabiryhmän 408 potilaasta viidellä (1%) ja lumelääkeryhmän 396 potilaasta kuudella (2%) todettiin hoitoon liittyvä kuolema. Edellisen analyysin jälkeen on ilmennyt yksi uusi vakava sydämen vajaatoimintaan viittaava haittavaikutus (pertutsumabiryhmä) ja yksi uusi oireinen vasemman kammion systolinen toimintahäiriö (crossover-hoidon jälkeinen).
tulkinta: analyysimme osoittaa, että aiemmin havaittu kokonaiselinajan paraneminen pertutsumabilla, trastutsumabilla ja dosetakselilla verrattuna lumelääkkeeseen, trastutsumabilla ja dosetakselilla säilyi yli 8 vuoden seurannan mediaanin jälkeen. Pertutsumabin, trastutsumabin ja dosetakselin pitkän aikavälin turvallisuus-ja sydänturvallisuusprofiilit säilyivät sekä turvallisuusryhmässä että crossover-potilailla. HER2-kohdennettu hoito on muuttanut HER2-positiivisen metastaattisen rintasyövän luonnollista historiaa pertutsumabin ja trastutsumabin kaksoissalpauksella dosetakselilla, mikä osoittaa 8 vuoden virstanpylvään kokonaiselossaololuvuksi 37%.
Rahoitus: F Hoffmann-La Roche ja Genentech.
