Elohopean detoksifikaatio ja Luonnontuotesynteesi: Christopher T. Walsh | Jiotower
Christopher Thomas Walsh syntyi vuonna 1944 Bostonissa, Massachusettsissa. Hän opiskeli Harvardin yliopistossa, jossa hän teki perustutkintoa tutkimusta E. O. Wilsonin kanssa, julkaisemalla ensimmäisen tekijän tutkielman tulen muurahaisen jäljitysaineen koostumuksesta luonnossa (1). Hän suoritti Ab-tutkinnon biologiassa vuonna 1965. Walsh sitten meni Rockefeller University työskennellä Leonard B. Spector, julkaisemalla kuusi ensimmäisen tekijän papereita ja ansaita Ph. D. vuonna 1970 väitöskirjan otsikolla “The Mechanism of Action of the Citrate Cleavage Enzyme.”
Christopher T. Walsh
Walsh teki 2-vuoden tutkijatohtorin fellowship Robert H. Abeles Brandeis University ennen liittymistä tiedekunnan Massachusetts Institute of Technology (MIT) vuonna 1972 apulaisprofessorina. Hänestä tuli lopulta Karl Taylor Comptonin professori ja kemian osaston puheenjohtaja.
Walshin alustavat tutkimukset MIT: ssä keskittyivät sellaisten entsyymin inhibiittorien luokan tutkimuksiin, joita kutsutaan “itsemurhasubstraateiksi”. yhdisteet eivät olleet myrkyllisiä soluille, mutta muistuttivat normaaleja metaboliitteja niin läheisesti, että ne metaboloituivat muodostaen inhiboivia tuotteita. Walsh alkoi myös tutkia uusia kemiallisia muutoksia biologiassa, mikä johti hänen selvittämiseensä prosessista, jossa bakteerit puhdistavat elohopeaa sisältäviä molekyylejä ympäristössä pilkkomalla hiili-elohopea-sidoksia ja pelkistämällä elohopeasuolan alkuaineeksi elohopeaksi. Prosessin keskeinen entsyymi on elohopeareduktaasi-niminen flavoproteiini. Entsyymi katalysoi elohopea-ionien kahden elektronin pelkistymistä alkuaineeksi käyttäen NADPH: ta elektronien luovuttajana. Alkuaine elohopea on haihtuvaa ja poistuu siten ei-bentsymaattisesti ympäristöstä.
ensimmäisessä Journal of Biological Chemistry (JBC) – klassikossa Walsh ja Barbara Fox kuvailevat Pseudomonas aeruginosan elohopeareduktaasin puhdistusta. Yllätyksekseen he huomasivat, että entsyymi muistuttaa suuresti lipoamididehydrogenaasia ja glutationireduktaasia, flavoentsyymejä, jotka katalysoivat elektronien siirtoa pyridiininukleotidien ja disulfidien välillä. Tämä paperi aloitti sarjan tutkimuksia, joissa selvitettiin, miten epäorgaaninen HG2+ – substraatti on sitoutunut kahteen tiolipariin, joista toinen on aktiivisessa kohdassa ja toinen poistumispaikassa, ja miten elektronit virtaavat NADPH: sta FAD: n kautta sidottuun Hg2+: aan.
vuonna 1987 Walsh siirtyi Harvard Medical Schooliin oppiakseen lisää biologiaa ja lääketiedettä ja tullakseen biologisen kemian ja molekyylifarmakologian laitoksen puheenjohtajaksi. Hän jatkoi biokatalyyttien tutkimista ja alkoi tutkia myös antibiootti-ja syöpälääkkeitä. Yksi hänen ensimmäisistä merkittävistä havainnoistaan Harvardissa selitti mekanismin, jolla resistenssi kehittyy vankomysiini-antibiootille (2), työ, joka antoi perustan uusien antibioottien luomiselle.
Walsh tunnetaan myös renessanssin vauhdittajana luonnontuotteiden biosynteesissä. Tämä alkoi hänen tutkimuksellaan holoasyylikantajaproteiinisyntaasista (ACPS), fosfopantteinyylitransferaasista (Pptaasi), joka siirtää 4′-fosfopanteteiinin (4′-PP) osan koentsyymi A: sta E. colin asyylikantajaproteiinin Ser-36: een. Walsh ja Ralph H. Lambalot puhdistivat AKTP: t lähes tasalaatuisiksi käyttämällä hyväksi sitä, että AKTP: t voitiin jakaa uudelleen ja palauttaa sen jälkeen, kun ne oli eluoitu Apo-ACP-affiniteettikolonnista denaturointiolosuhteissa. Kuten tässä toisessa JBC Classic-uusintapainoksessa on kerrottu, Walsh ja Lambalot käyttivät ACPS: N N-terminaalista sekvensointia määrittääkseen, että DPJ, aiemmin tuntematon geeni, oli ACPS: n rakenteellinen geeni. Nämä tutkimukset johtivat muiden asyyli-ja peptidyylikantajaproteiinien Apo-muotojen muuntamiseen osallistuvien Pptaasigeenien ja entsyymien tunnistamiseen polyketidi-ja nonribosomaalisissa peptidisyntaaseissa/syntetaaseissa. Tämä puolestaan mahdollisti näiden multimodulaaristen entsyymien translaation jälkeisen aktivaation, kun ne heterologisesti ilmaistiin e: nä. coli, joka alkoi Walsh 10 vuoden, 200-paperi keskittyä Luonnehdinta monia entsymaattisia vaiheita liukuhihnan biosynteesi luonnontuotteiden.
tällä hetkellä Walsh on Harvard Medical Schoolin biologisen kemian ja Molekyylifarmakologian Hamilton Kuhn-professori. Hän toimi myös Dana Farberin syöpäinstituutin johtajana vuosina 1992-1995. Walsh on saanut monia kunnianosoituksia ja palkintoja hänen panoksestaan tieteelle. Näitä ovat esimerkiksi biokemian Eli Lilly-palkinto (1979), American Chemical Society (ACS) Arthur C. Cope Scholar Award in Organic Chemistry (1998), ACS Repligen Award for Chemistry of Life processs (1999), ACS Alfred Bader Award for Bioorganic Chemistry (2003), American Society for Microbiology Promega Biotechnology Research Award (2004), American Society for Biochemistry and Molecular Biology Fritz Lipmann Award (2005), ACS Murray Goodman Award (2007) ja Stanfordin yliopiston lääketieteen Pauling Medal and Lecture (2010). Walsh valittiin myös American Academy of Arts and Sciences (1988), National Academy of Sciences (1989), ja American Philosophical Society (2003). Hän toimi JBC: n toimituskunnassa vuosina 1978-1980. 1
