CIMP - ja paksusuolen syöpä vaikeutuu | Jiotower

paksusuolen syöpä (CRC) on yksi yleisimmin esiintyvistä syövistä aikuisilla, ja se syntyy perityn geneettisen alttiuden ja ympäristöaltistuksen kumulatiivisten vaikutusten kautta. Nämä kaksi tekijäryhmää ovat vuorovaikutuksessa aiheuttamaan CRC: tä joko indusoimalla tai sallimalla geenimutaatioiden (kuten APC: n, “gatekeeper” – tuumorisuppressorigeenin) ja epigenomin muutosten (kuten MGMT: n tai CDKN2A: n poikkeavan metylaation) asteittaisen kertymisen. Useiden geenimutaatioiden kasautumisen merkitystä paksusuolen syövän aiheuttajana korostaa se, että paksusuolen syöpä voidaan jakaa molekyylitasolla vähintään kahteen erilliseen molekyyliluokkaan Havaittujen mutaatiotyyppien perusteella. Nämä kaksi ryhmää ovat kromosomiepävakausryhmä (Cin), jolle on ominaista aneuploidia, kromosomien translokaatioita ja kromosomivoittoja ja-häviöitä, ja mikrosatelliittiepävakausryhmä (MSI), jolle on tyypillistä, että mikrosatelliittikertymiksi kutsutuissa DNA: n toistuvissa elementeissä esiintyy kehyksensiirtomutaatioita. Näillä kasvainten molekyylialaryhmillä on erilaiset mutaatiotaajuudet tiettyjen geenien, kuten TP53: n ja BRAF: n kohdalla, ja niillä on ainutlaatuisia kliinisiä ominaisuuksia, kuten MSI-kasvainten taipumus esiintyä paksusuolen oikealla puolella ja niiden kliininen käyttäytyminen on vähemmän aggressiivista kuin CIN-kasvainten.1

viime aikoina on kiinnitetty paljon huomiota myös ehdokkaiden kasvainsuppressorigeenien epigeneettisten muutosten rooliin CRC: n molekyylipatogeneesissä. On tunnettua, että geenien ilmentymiseen voidaan vaikuttaa geenien promoottorin metylaatiolla ja geenin lokuksen kromatiinirakenteella, jotka ovat geenin ilmentymistä sääteleviä epigeneettisiä tekijöitä. Erityisesti CpG-saaren DNA: n poikkeava metylaatio geenien promoottoreissa on yleinen ilmiö monissa syöpätyypeissä, mukaan lukien ruoansulatuskanavan syöpä, ja se vaimentaa kasvainsuppressorigeenien ilmentymistä. Lähes kaikissa paksusuolen syövissä esiintyy vähintään vähän poikkeavaa DNA: n metylaatiota, ja noin 15-20 prosentissa paksusuolen syövistä esiintyy runsaasti poikkeavasti metyloituneita geenejä.2

havainto siitä, että paksusuolisyöpien osajoukko näyttää yleisesti metyloituvan geeneihin, sai Jean‐Pierre Issan tutkimusryhmän ehdottamaan, että on olemassa erillinen CRC: n molekylaarinen alaryhmä, jolla on hypermetylaattorifenotyyppi.3 tämä selvä piirre liiallinen geenin metylaatio on kutsuttu CpG island metylator fenotyyppi (CIMP) ja uskotaan olevan erillinen molekyyli alaryhmä CRC, joka on olennaisesti erilainen kuin muut paksusuolen syövät. On merkille pantavaa, että CIMP: n olemassaolosta on kiistelty huomattavasti tällä alalla, koska on ollut epäselvää, kuvastaako CIMP vain metyloituneilla geeneillä varustettujen kasvainten jatkuvan jakautumisen kaukaista päätepistettä vai onko se CRC: n ainutlaatuinen alaryhmä, jolla on erillinen molekylaarinen etiologia.4,5 on esitetty, että voimakkaasti metyloituneiden kasvainten ryhmän tunnistaminen on seurausta metyloituneiden geenien puolueellisesta valinnasta ja data‐analyysimenetelmien rajoituksista.5 puuttuva tieto, jota tarvitaan tämän kiistan ratkaisemiseen, CIMP: n syy, on vielä saavuttamatta. Vuonna 2006 Weisenberger ym.edistivät kuitenkin alaa merkittävästi tunnistamalla joukon poikkeavasti metyloituja geenejä, jotka selvästi määrittelevät CRC: iden alaryhmän, jossa on liikaa metyloituja geenejä.2 analysoimalla 195 lokusta Metylight quantitative metylation‐spesifisillä PCR‐määrityksillä CRC: n koulutus-ja testisarjoissa he totesivat, että viiden geenin joukko, joka koostuu Cacna1g: stä, IGF2: sta, NEUROG1: stä, RUNX3: sta ja SOCS1: stä, voisi luotettavasti tunnistaa CRC: iden alaryhmän, jonka on aiemmin raportoitu liittyvän liialliseen DNA: n metylaatioon (kuten BRAF-ja KRAS-mutaatiot, MSI, proksimaalisen paksusuolen sijainti ja naaraan preponderanssi), tämän vahvasti toimivan paneelin tunnistaminen toivottavasti vähentää sekaannusta alalla, joka on aiheutunut erilaisia kriteerejä käytetään karakterisoida kasvaimet cimp-fenotyypiksi. Viime kädessä, valitsemalla johdonmukainen paneeli metyloituja geenejä, jotka nimeävät ryhmän CRC, jotka ovat “hypermetylaattoreita” pitäisi auttaa tutkijoita määrittämään perussyy CIMP sallimalla tutkimuksia on helpompi verrata. Tämä on välttämätöntä, koska on olemassa erilaisia ehdokas mekanismeja, jotka voivat olla syy CIMP, kuten perustavanlaatuinen vika prosesseissa, jotka säätelevät uskollisuutta DNA metylaation, taustalla geneettinen vika, joka aiheuttaa liikaa DNA metylaatiota, tai alttius “epimutagens”, ehdotettu ympäristötekijät, jotka voivat muuttaa epigeneettistä tilaa geenien.6,7 lisäksi on mahdollista, että CIMP‐kasvaimet syntyvät eri solusta, jonka alkuperä on paksusuolen epiteelissä kuin Cimp: n CRC: ssä, ja että cimp: n syövissä havaitut epigeneettiset muutokset heijastavat tätä vaihtoehtoista syövän kantasolua.8,9

kun on pyritty tunnistamaan geenipaneeli, joka voi johdonmukaisesti tunnistaa CIMP-kasvaimia, useat ryhmät ovat korreloineet CRCs: n molekulaaristen ja kliinisten ominaisuuksien ja hypermetylaattorifenotyypin välillä. Oginon et al10-tutkimus tässä Gut-numerossa (KS. sivu 1564) on yksi cimp-syöpäkasvainten Molekyyliominaisuuksia luonnehtivista cimp-syöpäkasvaimia koskevista tutkimuksista, jotka tämä tutkimusryhmä on äskettäin julkaissut. Tämä tutkijaryhmä on aktiivisesti osallistunut CIMP-kasvainten tarkempaan määrittelyyn molekyylitasolla, vaikka se on arvioinut CRC: t perusteellisesti sairaanhoitajien terveystutkimuksessa (n = 121 700 naista, joita on seurattu vuodesta 1976) ja terveydenhuollon ammattilaisten seurantatutkimuksessa (n = 51 500 miestä, joita on seurattu vuodesta 1986).11,12 he käyttivät Metyylitestejä cimp‐paneelin sekä CDKN2A: n ja CRABP1: n metylaatiotilanteen arviointiin ja korreloivat nämä tulokset P27: n, COX‐2: n ja p53: n ilmentymisen sekä muuntavan kasvutekijä-β-reseptorin tyypin II geenin (TGFBR2) mutaatiotilanteen kanssa.13,14,15,16,17,18,19 käyttäen kriteerejä ⩾4/5 loci metyloitaessa CIMP: tä, he havaitsivat P27: n (CDKN1B/KIP1) ydinreaktion vähentyneen näissä kasvaimissa, erityisesti niissä syövissä, joissa p53: n ilmentymä puuttuu, sekä vähentyneen COX‐2: n ilmentymisen ja suurentuneen TGFBR2-mutaatioiden esiintymistiheyden. Tämän ryhmän analysoiman CRC-kokoelman koko on antanut heille kyvyn osittaa kasvaimet useilla molekyylipäätetapahtumilla ja lajitella CRC: t erillisiin alaryhmiin näiden molekyylipiirteiden perusteella. Nämä havainnot tukevat enemmän sitä, että on olemassa CRC: n CIMP-luokka, joka on ainutlaatuinen molekyylipatogeneesin tasolla. Tulokset eivät kuitenkaan vielä anna lisätietoa CIMP: n perimmäisestä syystä.

nyt, lisätäkseen tähän CIMP: n kasvaimia koskevaan kehittyvään tietopohjaan, Ogino ym.ovat alkaneet esittää, että on olemassa ryhmä kasvaimia, joissa on keskitason verran poikkeavaa DNA: n metylaatiota, jota he ovat nimittäneet “cimp‐lowiksi”. Kahdeksan geeniä (CACNA1G, CDKN2A, CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, RUNX3 ja SOCS1) sisältävän markkeripaneelin perusteella he ovat määritelleet cimp‐low-kasvaimet kasvaimiksi, joilla on >1/8 ja <5/8 metyloituneita geenejä Metylight-määrityspaneelilla mitattuna. He ovat havainneet, että kasvaimissa, jotka ovat CIMP‐matalia ja joilla on alhainen MSI-pitoisuus, esiintyy usein metyloitua MGMT: tä. Lisäksi he ovat havainneet käänteisen suhteen cimp-low-kasvaimissa MSI‐high: n (>40% lokuksista, joissa MSI on NCI Bethesda consensus panel-paneelissa) ja metyloidun MGMT: n välillä. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia tämän ryhmän aikaisempien tulosten kanssa, joissa havaittiin suora korrelaatio cimp‐low‐kasvainten ja miessukupuoli-ja KRAS-mutaatioiden välillä, ja tukevat ajatusta, että CIMP-low-kasvaimet ovat toinen CRC: n erillinen alaryhmä (taulukko 11).20

mitä vaikutuksia tämän tutkimuksen tuloksilla ja CIMP: n tutkimuksilla yleensä on ymmärrykseemme CRC: n patogeneesistä? Cimp: llä ja cimp‐low: lla on kaksi pääasiallista vaikutusta nykyiseen ymmärrykseemme CRC: n molekyylibiologiasta. Ensimmäinen on se, että havainto, että CIMP on todennäköisesti todellinen molekyylitason alaryhmä CRC tukee toinen kehittyvä käsite koskien paksusuolen syöpä, mikä viittaa siihen, että jotkut CRC peräisin hyperplastinen polyypit sijaan adenoomat. Viime aikoihin asti uskottiin, että vain tavanomaisilla putkimaisilla ja tubulovillaisilla adenomatoottisilla polyypeilla oli mahdollisuus tehdä pahanlaatuinen muutos; nyt näyttää kuitenkin myös siltä, että CRCS: n osajoukko voi kehittyä hyperplastisista polyypeista.21 nämä hyperplastiset polyypit, joilla on mahdollisuus tehdä pahanlaatuinen muutos näyttävät tekevän niin kehittymällä sahalaitainen polyypit, joka voi sitten muuttaa syövän. Siten, osajoukko hyperplastinen polyypit näyttää olevan mahdollisuus muuntua adenokarsinoomat kautta hyperplastinen polyyppi→sahalaitainen adenooma→adenokarsinooma etenemistä sekvenssi.21,22,23 on ehdotettu, että hyperplastisen polyyppi→sahalaitainen adenoma→CRC-reitin kautta syntyvillä CRC: llä on ainutlaatuinen molekyyli-ja histologinen reitti, jonka kautta ne syntyvät.23 Sahalaitaisessa polyypissa esiintyy yleisesti CIMP-ja V600E BRAF-mutaatioita, jotka korreloivat CIMP: n kanssa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että CIMP CRC: t syntyvät sahalaitaisista polyypeista, jotka puolestaan voivat syntyä putkimaisista adenoomista kehittyvästä kantamaisesta solusta. Itse asiassa Jass on kutsunut hyperplastista polyyppi→sahalaitainen adenoma→CRC-reittiä metylaattorireitiksi.23 jos lisätutkimukset voivat vahvistaa, että on olemassa biologisesti ainutlaatuinen luokka CRCs että näyttö CIMP‐alhainen, se on määritettävä, onko nämä kasvaimet johtuvat adenoomat tai hyperplastinen polyypit, tai jos ne seuraavat kolmas, tällä hetkellä tunnistamaton reitti paksusuolen syöpä. On selvää, että tämä on jännittävä tutkimuslinja, mutta tarvitaan lisätutkimuksia näiden käsitteiden vahvistamiseksi.

CIMP‐kasvaimia koskevien tutkimusten toinen merkittävä seuraus ja ehdotus cimp‐matalasta ja cimp-korkeasta syöpäkategoriasta liittyy syövän poikkeavan DNA: n metylaation perimmäiseen syyhyn. Nykyiset voimakkaimmin Tuetut mallit CIMP: n taustalla olevasta mekanismista ovat, että poikkeava CPC-saarten metylaatio tapahtuu taustalla olevan geenivirheen seurauksena tai että se johtuu epimutageenien vaikutuksesta. Mahdollisia geneettisiä syitä ovat DNA: n metyylitransferaasien aktivoivat mutaatiot (vaikka tälle ei toistaiseksi ole tukea) tai muutokset geeneissä, jotka säätelevät mekanismeja, jotka suojaavat DNA: ta poikkeavalta metylaatiolta. Turker et al ovat osoittaneet, että voi olla “metylaatiokeskuksia”, jotka ovat sekvenssejä, jotka vetävät puoleensa DNA‐metyylitransferaaseja, joista syöpään liittyvä poikkeava DNA-metylaatio voi levitä alueille, joiden suojaavia “raja-elementtejä” on rikottu. Tämän mallin mukaan metylaatio tapahtuu CIS‐DNA: n paikallisten tekijöiden sääntelyn purkamisen seurauksena (esim.metylaation säätelykeskukset, kuten SP1-alueet tai tandem B1-elementit), jotka johtavat kasvainsuppressorigeenien poikkeavaan metylaatioon. Toinen malli on kuitenkin se, että on olemassa ympäristöaltistuksia, joita kutsutaan epimutageeneiksi, jotka voivat aiheuttaa poikkeavaa DNA: n metylaatiota.24,25 Kikuchi ja muut ovat osoittaneet, että tupakansavulle altistuminen liittyy merkittävästi CDKN2A/p16: n metylaatioon ei‐pienisoluisessa keuhkosyövässä, mikä vahvistaa ympäristöaineiden asemaa tämän epigeneettisten muutosten luokan välittäjinä.26,27 on myös todennäköistä, että geneettiset ja epigeneettiset muutokset voivat edistää yhdessä kasvainten muodostumista ja että paksusuolen adenoomien osoittaminen metylaatiolla voi tunnistaa paksusuolen epiteelin, jolla on merkittävä riski saada geneettisiä muutoksia, jotka johtavat paksusuolen kasvaimen muodostumiseen (ts.kenttävika, joka liittyy altistumiseen epimutageeneille, jotka valmistavat kudosta syövän muodostumiselle).28,29

Yhteenvetona voidaan todeta, että CPC-saarten metylaatio on erityisen tärkeää syövän muodostumisessa, ei ainoastaan siksi, että se on vaihtoehtoinen mekanismi geenimutaatiolle kasvainten vaimentajageenien hiljentämiseksi, vaan myös siksi, että CRC: llä näyttää olevan ainutlaatuinen alaryhmä, jossa esiintyy liiallista DNA-metylaatiota ja jolla on molekyylisiä ja kliinisiä ominaisuuksia, jotka erottavat ne muista CRC: istä. Ne voivat myös johtua ainutlaatuinen perimmäinen syy, joka tapahtuu osana kentän cancerisation prosessi, joka altistaa kudoksen neoplastinen transformaatio.30,31,32,33 cimp‐low-ja cimp-high-paksusuolen syöpien käsite sopisi hyvin CIMP-syövän epimutageenimalliin, jossa CIMP: n aste kuvastaa epimutageeneille altistumista. Tutkimukset Ogino et al tarjoavat enemmän tietoa auttaa ymmärtämään paremmin CIMP ja toivottavasti, tiedottaa tutkimuksia, jotka lopulta tunnistaa mekanismi, joka vastaa poikkeava DNA metylaatio syövässä. Toistaiseksi ne tuovat kuitenkin lisää monimutkaisuutta syöpäbiologian alalle, jolla näyttää olevan enemmän kysymyksiä kuin vastauksia.