Molekyylimiimitys ja klooninen deleetio: Tuore katsaus | Jiotower
klooninen deleetio
adaptiivisen immuniteetin onnistuminen perustuu oletukseen, että lymfosyyttipopulaation reseptorien kokonaisalue, sekä T-että B-solut, on riittävän suuri tunnistamaan mahdolliset taudinaiheuttajat. Antigeeni valitsee sopivan lymfosyytin, sitoutuu siihen ja aktivoi sen, jolloin se replikoituu sarjallisesti ja tuottaa samalla antigeenispesifisellä reseptorilla varustettujen lymfosyyttien kloonin. Burnetin klooninen valintateoria ennusti, että ennenaikainen altistuminen sen kognaattiantigeenille johtaisi lymfosyyttien kuolemaan proliferaation sijaan (Burnet, 1959). Jos esimerkiksi konjaattiantigeeni kohtaa lymfosyytin syntymisen aikana aikaisessa vaiheessa, kun antigeenin spesifisyys on ensimmäisen kerran annettu, seurauksena on solukuolema ja sitä seuraava klooninen deleetio. Burnet ehdotti tätä negatiivisen valinnan prosessia mekanismiksi itseohjautuvien lymfosyyttikloonien eliminoimiseksi adaptiivisen immuunivasteen kehittymisen aikana.
klooninen deleetio voi tapahtua keskitetysti antigeenispesifisten T-solujen tai B-solujen alkuperäisen erilaistumisen aikana tai jopa myöhemmin perifeerisissä kohdissa. T-solujen kohdalla T-solujen erilaistumispaikka on kateenkorva (Sprent and Webb, 1995). “Kateenkorvan kasvatuksen” aikana T-solut antigeenispesifisine reseptoreineen kohtaavat vastaavat antigeenia esittävät solut kateenkorvassa. Kun kateenkorvan medullaarisolussa on tietty antigeenin epitooppi, reagoivat T-solut kokevat apoptoottisen solukuoleman. Periaatteessa näiden solujen progressio puuttuu siis kokonaan. Isäntää, joka ei pysty reagoimaan, pidetään tietyn antigeenin siedettävänä (Hamilton et al, 2014).
jos tarkastellaan kirjallisuutta, joka on kertynyt luonnossa esiintyvien T-solujen toleranssista noin kuudenkymmenen vuoden aikana kloonisen valintateorian laatimisesta lähtien, voidaan nähdä, että keskeinen klooninen deleetio edustaa spektriä sen tehokkuudessa (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). Joissakin tapauksissa eliminaatioprosessi näyttää olevan valmis (Dighiero and Rose, 1999). Esimerkkejä ovat parhaiten tärkeimmät solu-ja kudosantigeenit, usein kompleksoidut hiilihydraatit ja ilmaistuna solun pinnalla. Tärkeimmät veriryhmäantigeenit, ABO ja Forssman antigeeni, ovat parhaita esimerkkejä antigeeneistä, jotka pystyvät indusoimaan täydellisen, spesifisen kloonisen deleetion. Näin ollen veriryhmä A-yksilö ei kykene tuottamaan anti-A: ta, vaikka Veriryhmä B-yksilö tuottaa voimakkaan vasteen tälle läheistä sukua olevalle antigeenille. Täydellisen kloonisen deleetion esimerkeissä on yleensä ennustettavissa, että siedettävä yksilö tuottaa puuttuvalle alloantigeenille spesifisiä vasta-aineita. Näin veriryhmän a yksilöt tuottavat spontaanisti anti-B: tä.samoin Forssman-negatiiviset Eläimet kehittävät luonnollisia Forssman-vasta-aineita.
Prenataalinen tai vastasyntyneen altistuminen ei-itseantigeenille voi aiheuttaa hankitun toleranssin, joka voi olla elinikäinen. Lyhyessä raportissa Owen (1945) osoitti, että geneettisesti erilaiset nautakaksoset, joilla on sikiön verisuonten anastomooseja, kantavat vastakkaisten kaksosten alloantigeenisiä punasoluja. Traubin (1936) tutkimukset hiirten lymfosyyttisistä koriomeningiittivirusinfektioista todistivatkin, että alkioikäisten tai vastasyntyneiden elinaikana ilmaantunut virus ei ollut pysyvä. Tällaisista “suvaitsevaisista” hiiristä voi tulla elinikäisiä viruksen kantajia, vaikka ne voivatkin tuottaa korkeita antiviraalisia vasta-ainetittereitä ja kehittää immuunikompleksivälitteisen glomerenefriitin (Oldstone & Dixon, 1967). Jamesonin & Ahmedin (1987) kokeissa kantajahiiret, jotka olivat parantuneet virusinfektiosta immuunin luovuttajan T-solujen adaptiivisella siirrolla, kykenivät tuottamaan oman populaationsa sytotoksisia T-soluja. Nämä löydökset viittaavat siihen, että hankittu immuunitoleranssi liittyy pääasiassa antigeenispesifisten T-solujen puhdistumiseen kateenkorvassa, ja se voidaan korjata liuottamalla se vasta lyötyihin luuytimestä johdettuihin T-soluihin. Viruksen eliminointi mahdollisti kantajahiiren tuottamaan sytotoksisia T-soluja.
kloonisen deleetiospektrin toisessa päässä on antigeenejä, jotka eivät ilmene hyvin kateenkorvassa. Näissä tapauksissa autoimmunity voidaan indusoida suhteellisen helposti esittämällä kognaatti antigeeni oikeassa yhteydessä. Klassiset esiintymät ovat kudosantigeenejä “immunologisesti etuoikeutetuista” paikoista, kuten silmän etukammiosta, siittiöistä kiveksistä ja jossain määrin aivoista (Medawar, 1948). Näissä elimissä allogeeniset ja jopa ksenogeeniset kudokset pystyvät säilymään, mikä viittaa jonkinlaiseen esteiden ja paikallisen sietokyvyn yhdistelmään. Kun ne esitetään muissa paikoissa, nämä “eristetyt” antigeenit aiheuttavat helposti autoimmuunivasteita (Streilein et al, 1997). Vas deferensin Sitominen tuo siittiöitä elimistöön ja stimuloi spermalle ominaisia autovasta-aineita (Samuel and Rose, 1980). Silmän immuunivaste voidaan voittaa lisäämällä niiden T-solujen osuutta, joissa on verkkokalvolle spesifiselle antigeenille spesifinen reseptori (Horai et al, 2013). Spontaani muoto autoimmuunisairaus voi kehittyä neonatally tymektomized hiirillä, prosessi riippuu geneettisen rakenteen isäntä ja osuus isäntämikrobiomi (Pillai, 2013). Oletettavasti tulehduksellisten immuunivasteiden tuottaminen linssissä tai muissa etuoikeutetuissa kohteissa olisi itsessään haitallista niiden keskeisille toiminnoille (Stein-Streilein and Caspi, 2014) ja evoluutio on antanut niille erityisiä toleranssimekanismeja.
käsitys, jonka mukaan kateenkorvan antigeeniekspressio on keskeinen keskeinen kloonisessa deleetiossa, vahvistuu viimeaikaisissa immuunisäätelygeenejä koskevissa tutkimuksissa (Venanzi et al, 2004; Laan and Peterson, 2013). Mutaatiot tai perityt allotyyppiset erot tässä geeniperheessä määräävät medullaaristen kateenkorvan epiteelisolujen kyvyn hankkia ja esittää kudosrajoitteista tai elimelle spesifistä antigeenia. Tärkeimmät antigeenit, jotka ovat liittyneet AIRE-geenimutaatioihin, ovat edustettuina endokriinisessä järjestelmässä. Niinpä ihmisillä, joilla on tiettyjä alleeleita AIRE-geenissä, on usein useita umpierityshäiriöitä, mikä saattaa liittyä näiden pitkälle erikoistuneiden elinten voimakkaisiin elimille spesifisiin antigeeneihin. Vaikka aireen kaltaisten geenien esiintymistä tai toimintahäiriöitä muissa autoimmuunisairauden esimerkeissä ei vielä tunneta, autoimmuunisairauden induktio on tavallista kudosrajoitteisten, elimille spesifisten antigeenien kanssa (Witebsky et al, 1957).
polaariesimerkkejä lukuun ottamatta useimpien elimistöön päätyvien antigeenien kohdalla on todennäköisesti havaittavissa jonkinasteinen osittainen klooninen deleetio (Gallegos ja Bevan, 2006). Tämä gradientti voi perustua ensisijaisesti antigeenin peptidiepitoopin ja T-solujen reseptorin väliseen affiniteettiin tai peptidin affiniteettiin esittäytyvän solun tärkeimmän histokomplikaatiokompleksin (MHC) kanssa. Jopa hienovaraisia muutoksia luonnossa esiintyvien epitooppien kemiallisen manipuloinnin joskus estää ja nostaa todennäköisyyttä autoimmuunisairaus. Muutettua sydämen myosiinia voidaan käyttää rokotteena estämään tai jopa hoitamaan kokeellista autoimmuuni sydänlihastulehdusta (Cihakova et al, 2008). Halogeenijohdannainen tuote lisää maksaentsyymi CYP2E1: n antigeenisyyttä ja lisää autoimmuunihepatiitin tuotantoa hiirillä (Njoku et al, 2005). Toinen esimerkki on tyroglobuliini, jossa tyroniini-epitooppi jodisubstituentilla on aktiivisempi autoantigeeni kuin sama peptidi, jolta puuttuu jodi (Barin et al, 2005). On monia muita esimerkkejä, joissa pienetkin infektion tai lääkealtistuksen tai ympäristökemikaalien aiheuttamat muutokset antigeenissä voivat lisätä antigeenisten peptidien affiniteettia ja helpottaa autoimmuunisairausprosessia (Rose and Caturegli, 1997).
B-solujen klooninen deleetio on myös epätäydellinen. Luuytimessä tapahtuvan negatiivisen valinnan lisäksi B-solussa voi tapahtua reseptorinmuokkausprosessi, jossa autoreaktiivisilla reseptoreilla varustetut lymfosyytit voivat välttää deleetion läpikäymällä sekundaarisen reseptoriremontin (Prak et al, 2011).
koska klooninen deleetio on yleensä epätäydellinen, itseohjautuvaan autoimmuunivasteeseen kykenevät lymfosyytit ovat yleisiä (Ada and Rose, 1988; Enouz et al, 2012). Koko eliniän ajan luuytimessä syntyy erilaisia T-ja B-soluja, jotka kehittyvät kateenkorvassa tai jossain perifeerisessä imukudoselimessä. B-solujen kohdalla niiden tuotteet esiintyvät yleisesti luonnollisina autovasta-aineina eli autovasta-aineina, jotka indusoidaan ilman tarkoituksellista tai määriteltyä immunisaatioprosessia (Rose ja Brinckerhoff, 1969). Suuri osa ihmisen seerumin immunoglobuliinipitoisuudesta koostuu luonnossa esiintyvistä autovasta-aineista (Aveameas et al, 1983). Niitä esiintyy kaikissa normaaleissa koehenkilöissä, joskin niitä on usein hieman vaikea osoittaa niiden alhaisen affiniteetin ja laajan ristireaktiivisuuden vuoksi. Myös itsereaktiiviset T-solut on kuvattu kirjallisuudessa hyvin, mutta niiden vähäinen sitoutumisaffiniteetti aiheuttaa erityisiä ongelmia. T-solujen “degeneraatio” nostaa esiin T-solujen spesifisyyden määrittelyn ja ylläpitämisen (Van den Berg et al, 2001).
vaikka jonkinlainen B-ja T-solujen luonnollinen autoimmuunisairaus on universaali, autoimmuunisairaus ei suhteellisesti ottaen ole yleinen tapahtuma. (On kuitenkin huomattava, että 5-8% amerikkalaisista on jonkinlainen autoimmuunisairaus.) Kloonisen deleetion epätäydellisyyden vuoksi tarvitaan sekä passiivisia että aktiivisia säätelymenetelmiä (Rose ym., 1980). B-solujen tapauksessa antigeenin kohtaaminen ilman vaadittuja ei-antigeenispesifisiä signaaleja voi johtaa suspendoituneen animaation tai anergian tilaan (Nossal, 1994). Tämä prosessi voidaan kääntää, jos toissijaiset stimuloivat signaalit toimitetaan myöhemmin jostain lähteestä, kuten infektiosta. Myös T-solujen reagoimattomuus on kuvattu hyvin ja se liittyy ei-antigeenisten signaalien puuttumisen lisäksi itse antigeenin esitystapaan. Siten antigeenin antaminen tiettyjä reittejä, kuten suun tai nenän kautta, tai tiettyjen dendriittisolujen esittäminen tietyissä populaatioissa voi johtaa pikemminkin negatiiviseen kuin positiiviseen vasteeseen (Guerder et al, 2013).
passiivisen säätelyn lisäksi aktiivinen säätely on tärkeä mekanismi, jolla arjen autoimmuunivasteet voidaan esittää saavuttamalla kliinisesti merkitsevä taso (Wirnsberger et al, 2011). T-lymfosyyttien erikoistuneita populaatioita, jotka esiintyvät luonnossa tai indusoituvat ja vaikuttavat antigeenispesifisesti tai epäspesifisesti, kuvataan usein nykyisessä kirjallisuudessa. Monet muut solut, kuten B-solut, NK-solut ja myelosyytit sekä solutuotteet, edistävät aktiivisesti itsereaktiivisten lymfosyyttien homeostaattisen kontrollin ylläpitämistä (Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
kuten edellä on vihjattu, T-ja B-solut on räätälöity tunnistamaan ja reagoimaan tiettyihin lyhyisiin aminohapposekvensseihin. Sekvenssit voivat olla jatkuvia tai epäjatkuvia. Naapurisekvenssit voivat vaikuttaa rokotusprosessin aikana. Reaktiivisten sekvenssien ei kuitenkaan aina tarvitse olla täydellisiä kopioita immunisointiin käytetystä peptidistä. Muutamat immunogeenisen peptidisekvenssin tietyissä kohdissa olevat keskeiset ankkuroivat aminohapot ovat pääasiallisesti vastuussa t-solureseptorin affiniteetin muodostamisesta peptidille. Antigeenispesifinen T-solu pystyy tunnistamaan jonkin verran laajemman joukon peptidejä kuin se, joka sen aiheutti.
epätäydellisellä kloonisella deleetiolla on vankka evolutiivinen perusta. On tärkeää, että isäntä tunnistaa lähiuniversumin potentiaalisten patogeenien patogeneettiset epitoopit. On jopa mahdollista, että yksilö voi olla pitkäaikainen muisti jokin uusi patogeeni johtuu aiemmin Adaptiivinen immuunivaste, jos jokin toimenpide ristireaktion epitooppien tapahtuu. Isännän suojaaminen olisi nopeampaa ja tehokkaampaa, ja se leviäisi helpommin ylimääräisiin epitoopeihin molekyylien matkimisen vuoksi.
