COL2A1-geenimutaatiot: Spondyloepiphyseaalisen Dysplasia congenita | Jiotower

COL2A1-geeni (12q13.1-q13.2) koostuu 54 eksonista, jotka ulottuvat yli 31,5 kb, ja koodaa tyypin II kollageenia, 1487-aminohappoa (134, 4 kDa) proteiinia.1

tyypin II kollageeni, suuri homotrimeerinen proteiini, on hyaliiniruston solunulkoisen matriisin pääkomponentti (95% kollageeneista ja noin 60% kuivapainosta aikuisilla), nikamavälilevyn nucleus pulposus, silmän lasiainen ja sisäkorvan rakenne. Sillä on keskeinen rooli endokondriaalisessa luun muodostuksessa ja kasvussa. Rustokasvulevyssä sitä syntetisoidaan proliferoimalla kondrosyyttejä, kunnes ne erilaistuvat hypertrofisilla kondrosyyteillä.

tyypin II kollageeni toimii itsevaltiaana proliferaation ja erilaistumisen tekijänä useiden virtaussuuntaan vaikuttavien efektoreiden kautta ja kondrosyyttien hypertrofian ja apoptoosin voimakkaana vaimentajana smad1: n aktiivisuuden negatiivisen säätelyn kautta.2

tyypin II kollageenimolekyyleissä on kolme identtistä α1-polypeptidiketjua, joissa kussakin on 1060 aminohappotähdettä, suuri keskeytymätön kolmikierteinen alue ja suhteellisen lyhyet, kierteettömät telopeptidit (19 aminohappotähdettä N-telopeptidissä ja 27 aminohappotähdettä C-telopeptidissä), joilla ei ole kolmikierteisessä vyöhykkeessä esiintyvää Gly-X-Y-toistuvaa primäärirakennetta. “X” – ja” Y ” – asemat ovat usein proliini-ja hydroksiproliinijäämien miehittämiä. N-ja C-telopeptidialueet mahdollistavat kolmikierteisen konfiguraation aloittamisen.

tyypin II kollageenimolekyylit kerääntyvät spontaanisti fibrilleiksi, jotka yhdessä muiden makromolekyylien kanssa muodostavat ruston eheyden ja biomekaanisten toimintojen kannalta kriittisen solunulkoisen tukirangan.3 fibrillit ovat ristisidoksissa muodostaen kypsiä tyypin II kollageenikuituja.

in vivo kollageenimolekyylien polymeroituminen fibrilleiksi edellyttää solujen ja spesifisten solunulkoisten matriisien vuorovaikutusta. Proteoglykaanit, kuten decorin, fibromodulin ja biglycan, sitovat tyypin II kollageenifibrillejä stabiloidakseen suurempia fibril-kimppuja (useista fibrilleistä koostuvia kuituja).

COL2A1-geenin Molekyylivirheet aiheuttavat monenlaisia harvinaisia autosomissa vallitsevia tiloja, joita kutsutaan tyypin II kollagenopatioiksi.4 tähän mennessä yli 400 mutaatiota on kuvattu julkisissa tietokannoissa ja aiemmassa kirjallisuudessa (329 patogeenistä muunnosta, 153 merkitykseltään epävarmaa muunnosta). Muutosten molekyylispektriin kuuluvat pistemutaatiot (missense, nonsense, deleetio, insertio, insertio-deletio ja frame-shift–mutaatio) ja kompleksiset uudelleenjärjestelyt5-7 (Taulukko 1). COL2A1-geenin sisällä ei ole havaittu mutaatiopesäkkeitä, ja fenotyypin vaikeusaste voidaan selittää mutaation luonteella ja proteiinin lokalisoinnilla. Käytimme VERTAILUSEKVENSSIÄ NM 001844.4 yhdistettynä mutalyzer release 2.0.6: een (https://mutalyzer.nl/), joka on ohjelmasarja, joka tutkii sekvenssivarianttinimikkeistöä HGVS-ohjeiden mukaisesti.

selkeää genotyyppi-fenotyyppisuhdetta ei vielä tunneta. Joitakin korrelaatioita on kuitenkin kuvattu. Tyypin II kollagenopatiat dominoiva periytyminen riippuu periaatteessa kahdesta molekyylimekanismista: dominanttinegatiiviset mutantit ja haploinsufficiency. Yleisin mutaatio (yli 70%, Taulukko 1) on missense-mutaatio, josta osa johtaa glysiinijäämän korvautumiseen Gly-X-Y-toistossa, mikä ilmenee dominanttisegatiivisena vaikutuksena,8 yleensä vakavammissa kollageenityypin II häiriöissä. Muutamien typistävien ja joidenkin eksonia ohittavien mutaatioiden on raportoitu aiheuttavan vakavampia tyypin II kollagenopatioita.9 Missense-mutaatiot, jotka johtavat muihin aminohappoihin kuin glysiinisubstituutioon, aiheuttavat yleensä lievemmän fenotyypin johtuen proteiinin stabiilisuuden heikkenemisestä ja sen seurauksena kierteisen rakenteen ja tyypin II kollageenin asianmukaisen toiminnan vaurioitumisesta.

Haploinsufficiency on mekanismi, joka johtuu ei-aistittavista substituutioista tai kehyksen ulkopuolisista poistoista, mikä johtaa ennenaikaisiin pysäytyskodoneihin, jotka vähentävät normaalin kollageenin synteesiä. Nämä mutaatiot liittyvät miedompiin fenotyyppeihin.

lisäksi fenotyyppistä vaihtelua aiheuttavat todennäköisesti ympäristötekijät sekä tautia muuntavien geenien ja/tai säätelyelementtien polymorfiat.

tyypin II kollagenopatioiden kliiniset ominaisuudet osoittavat laajan vaikeusasteen ja monimutkaisuuden.

lisäksi useilla tyypin II kollagenopatioilla on yhteisiä kliinisiä piirteitä muiden rustokomponenttien vioista johtuvien oireyhtymien kanssa (esim.kol11a2-mutaation aiheuttama otospondylomegaepifyseaalinen dysplasia, pääasiassa COMP-mutaation aiheuttama multippeli epifyseaalinen dysplasia).10, 11

fenotyyppien päällekkäisyyttä COL2A1: een liittyvissä häiriöissä ja laajaa tuttujen välistä ja sisäistä fenotyyppien vaihtelua on raportoitu yleisesti.

spektrin toisessa päässä achondrogenesis tyyppi II (ACG2)/hypochondrogenesis ja platyspondylinen letaali luuston dysplasia, Torrance tyyppi (PLSDT) ovat perinataalisesti tappavia tiloja. Niille on ominaista mikromelia, kapea rinta keuhkojen hypoplasia, poissa luutuminen nikamien elinten ja ristiluun, Pierre Robin sekvenssi ja useita sisäelinten poikkeavuuksia. Spektrin toisessa päässä on lueteltu joitakin nuorille tai aikuisiälle tyypillisiä tiloja: reisiluun pään avaskulaarinen nekroosi (anfh), Legg-Calvè-Perthesin tauti, varhain alkanut nivelrikko (OA), Stricklerin oireyhtymä type1 (STL1), vitreoretinopatia, johon liittyy falangimainen epifyseaalinen dysplasia (VPED). Näille olosuhteille on ominaista normaali pituus ja nivelrikon tai silmävaurioiden varhainen kehitys. Kolmas ryhmä tyypin II kollagenopatiat osoittaa syntymän tai lapsuuden kliiniset piirteet spondyloepiphyseal dysplasia monenlaisia vakavuuden. Litteä keskipinta sekä silmän ja sisäkorvan poikkeavuudet ovat myös yleisiä tässä ryhmässä.

Kniest dysplasia, spondyloepimetaphyseal dysplasia (SEMD) Strudwick tyyppi ja Algerialainen tyyppi, ja spondyloepiphyseal dysplasia congenita (SEDC) on ominaista lyhytkasvuisuus aiheuttama viivästynyt luutuminen nikamien ja häpyluiden. Usein odontoidihypoplasia esiintyy rinnakkain. Pitkät luut ovat lyhyitä ja kyhmykehrääjät kehittyvät lapsuudessa.

päinvastoin, spondyloperiferaalisessa dysplasiassa (sppd) potilailla on vain lyhytkasvuisuus, joka liittyy tärkeään lannelordoosiin, Tšekin dysplasiassa (CD) sen sijaan tunnusmerkkejä ovat leveät tai huomattavat polvet ja leveät jalkapöydät ja falangit kolmannessa tai neljännessä varpaassa.

vuonna 1966 Spranger ja Wiedemann12 ehdottivat spondyloefyseaalista dysplasia congenitaa lyhytrunkoiseen kääpiösairauteen, joka vaikuttaa pääasiassa pitkien luiden nikamiin ja proksimaalisiin epifyysiin.

SEDC on harvinainen sairaus, jonka esiintyvyys on 3, 4/1 000 000. Syntyessään SEDC-potilaat ovat lyhyitä (keskipituus 45 cm aikavälillä) litistyneiden nikamien kanssa; luutumista ei esiinny häpyluissa eikä reisiluun distaalisissa epifyyseissä, kohdunkaulan ja ristinikamien luutuminen puuttuu tai on vähentynyt. Suoliluun luut ovat lyhyitä, niissä on tavallista vaakasuorampi katto eikä suoliluun siivissä ole normaalia soihdutusta. Vaikeaa SEDC: tä sairastavat lapset syntyvät usein kuolleena tai ennenaikaisesti ja kuolevat pian syntymän jälkeen hypoventilaation vuoksi. Kehittyvä hengitysvajaus voidaan tilapäisesti voittaa vain antamalla intensiivistä hengityskonetukea. Recently13 kuvailemme tapausta lapsi, joka poikkeuksellisesti selvisi 13,5 vuotta sijoittaminen hengitysteiden stenting. Lapsen ominaisuudet (pieni rintakehä, vaikea henkitorvi-bronkoomalasia, hypo-laajentuneet keuhkot, hengityslihasten vajaatoiminta ja huomattava vatsan turvotus) johtivat siihen, että lapsi kärsi kroonisesta vaikeasta obstruktiivisesta hengitystiesairaudesta, jota seurattiin ja hoidettiin jatkuvasti endoskooppisilla kirurgisilla toimenpiteillä.

usein potilaat kärsivät odontoidihypoplasiasta johtuvasta atlantoaksiaalisesta epävakaudesta, joka voi aiheuttaa kaulanuoran puristusta, varsinkin kun ne korjaantuvat intubaation tai leikkauksen aikana.14, 15

pian syntymän jälkeen kehittyy rintakehän ja lannerangan nikamien platispondylia. Tämä johtaa lopulta kiilamaiseen rintanikamaan ja vaikeaan kyfoskirioosiin, jossa on lannelordoosi. Putkimaiset luut, käsiä lukuun ottamatta, ovat lyhyitä ja niissä on viivästynyt ja dysplastinen epifyseaalinen luutuminen. Tästä seuraa lyhytrunkoinen lyhytkasvuisuus (aikuisen keskipituus on 140 cm). Aikuisilla potilailla on myös luuston hypoplasia, jossa on huomattavat silmät ja suulakihalkio, piippu-rinta ja pectus carinatum. Kädet ovat normaalit, mutta Coxa vara, sijoiltaan mennyt lantio, talipes equinovarus, clubfeet ja waddling gate raportoidaan. Hypoplastista vatsan alueella, mitraalinluiskahduksia on myös raportoitu.

aikuispotilaat kärsivät sensorineuraalisesta (25-30% ilmoitetuista tapauksista) tai harvemmin sekamuotoisesta kuulon heikkenemisestä. Silmäkomplikaatioita, kuten likinäköisyyttä, on raportoitu 45%: lla potilaista, mutta verkkokalvon irtauma on harvinaisempi (12%) kuin tyypin 1 Stricklerin oireyhtymässä.16

Spondyloefyseaalisessa dysplasia congenitassa on kuvattu yli 100 COL2A1-mutaatiota. Yleisimmät ovat kolmoiskierteessä (74% glysiinisubstituutioita ja 10% Arg-to-Cys-muutoksia), ja ne periytyvät dominoivasti, kun taas C-peptidin alueella on havaittu vain muutamia mutaatioita. Lisäksi viime aikoina on osoitettu myös resessiivinen kuvio.5

toisin kuin osteogenesis imperfecta, 15 SEDC-potilailla, joilla on glysiinisubstituutioita kolmikierteisessä domeenissa, ei ole raportoitu aminosta karboksyterminaaligradienttia radiologisen fenotyypin vaikeusasteessa.17

patofysiologiset mekanismit sekä geenimutaatioiden ja rusto – /luuvaurioiden välinen suhde ovat suurelta osin spekulatiivisia. Vain vähän tietoa on saatu tutkimuksista hiirillä, joilla on spontaaneja missense-mutaatioita COL2A1-geenissä 18, tai siirtogeenisillä hiirillä, joissa on ihmisen geeni COL2A1-mutaatioita. Siirtogeenisillä hiirillä on syntynyt mutaatioita, joilla on dominanttinegatiivinen vaikutus19 ja haploinsuuruutta aiheuttavia mutaatioita.20 näissä malleissa luutumisen viive havaittiin hyvin precociously sikiön kehityksessä. Kasvulevyissä näkyy vakavia muutoksia. Ruston proliferatiiviset ja hypertrofiset vyöhykkeet olivat lyhyempiä tai erittelemättömiä ja rustomatriisin laskeuma on huomattavasti heikentynyt, kollageenifibrillit olivat yhä vähemmän monimutkaisia.

mutanteilla tyypin II kollageenimolekyyleillä on muuttunut elektroforeettinen liikkuvuus, suhteellisen alhainen termostoituvuus ja hidas eritys solunulkoiseen tilaan. Ne kerääntyvät epänormaaleihin fibrilleihin, jotka eivät pysty kunnolla vuorovaikutukseen muiden solunulkoisen matriisin elementtien kanssa. Oikea fibrillar arkkitehtuuri ja mekaaniset ominaisuudet interritorial ja pericellular collagenous matriisi ovat kriittisiä oikea columnar järjestely kondrosytes kasvulevyn.21 siirtogeenisillä hiirillä, lisäksi, kondrosyytit osoittavat suuresti laajennettu säiliö karkea endoplasmic reticulum kanssa retentio prokollagen ja muut molekyylit (esim, fibronektiini). Tämä retentio aiheuttaa siten endoplasmaisen retikulumijännityksen, joka riittää vähentämään proliferaatiota kasvulevyissä.22,23 kondrosyyttimarkkereiden (mukaan lukien Cdkn1a, Ihh, Fgfr3, COL10A1 ja Runx2) mRNA-ilmentymän puuttumista tai huomattavaa vähenemistä on myös raportoitu.

kondrosyyttien poikkeava erilaistuminen vaikuttaa negatiivisesti lineaariseen luun kasvuun muuttaen normaaleja solusuhteita ja kasvutekijöiden tarjontaa endokondriaalisen luutumisen aikana.