William B. Coleyn toksiinit ja luu-ja pehmytkudossarkoomien | Jiotower

hoito Yhdysvalloissa vuosittain noin 5 000 ihmistä kuolee luu-ja pehmytkudossarkoomiin.1, 2 nämä kuolemat tapahtuvat huolimatta innovatiivisia tekniikoita kirurgiassa, uusia kemoterapeuttisia lääkkeitä, ja hienostunut toimitus sädehoito. Tämän kuolleisuuden vähentämiseksi tutkitaan uusia hoitomuotoja. Yksi tällainen hoitomuoto on immunoterapia. Immunoterapia perustuu ajatukseen, että potilaan immuunijärjestelmää voidaan stimuloida tai tehostaa hyökkäämään pahanlaatuisia kasvaimia vastaan. Ensimmäisen systemaattisen tutkimuksen immunoterapiasta pahanlaatuisten kasvainten hoitoon aloitti vuonna 1891 William B. Coley (1862-1936), luusarkooman kirurgi (Kuva 1). Coley ruiskutti syöpäpotilaaseen streptokokkiorganismeja aiheuttaakseen erysipeloja ja stimuloidakseen immuunijärjestelmää. Potilaan kasvain katosi oletettavasti siksi, että immuunijärjestelmä hyökkäsi sen kimppuun. Tästä kokeesta alkoi Coleyn elinikäinen tutkimus immunoterapiasta. Seuraavien 40 vuoden ajan hän hoiti immunoterapialla satoja potilaita, joilla oli leikkauskelvoton luusto-ja pehmytkudossarkooma. Hänen työnsä sai paljon julkisuutta ja siitä keskusteltiin. Hän oli ihanteellisessa paikassa hoitamaan työtään Memorial Hospitalin Luusarkoomayksikön ylilääkärinä New Yorkissa, Amerikan ensimmäisessä syöpäsairaalassa, ja hänen työtään tuettiin ensimmäisellä syöpätutkimusapurahalla, jonka perustamisessa hän oli mukana.

Coley tunnetaan paitsi “immunoterapian isänä”, hänestä tuli myös nykyisen kliinikko-tiedemiehen esikuva. Ensin hän sai inspiraatiota: hän oli syvästi liikuttunut ensimmäisten potilaidensa kuolemasta laajalle levinneen etäpesäkkeisen luusarkooman vuoksi. Toiseksi, tämän inspiraation motivoimana hän haravoi kirjallisuutta löytääkseen ajatuksia siitä, mikä voisi olla tehokas syöpähoito. Jotkut raportit ehdotti, että ottaa infektio voi aiheuttaa kasvaimen regressio. Kolmanneksi hän kehitti kirjallisuuden tutkimisen jälkeen hoitoteorian. Hän alkoi ruiskuttaa potilaisiin bakteereja ja bakteerituotteita ja huomasi, että osa kasvaimista katosi. Lopulta hän julkaisi säännöllisesti teoksiaan. Coleyn työtä arvosteltiin hänen elämänsä aikana usein ankarasti, ja toisinaan tiedeyhteisö hylkäsi hänet täysin. Tämä tapahtui, koska hänen hoitomenetelmänsä ja potilasseurantansa eivät olleet yhdenmukaisia, eivätkä monet kollegat voineet uskoa hänen hyviä tuloksiaan. Coley kuitenkin sinnitteli. Immunologian viimeaikaisten löytöjen ansiosta olemme nyt vakuuttuneita siitä, että jotkin hänen havaintonsa olivat oikeita ja että hänen teorioillaan voi olla paljon annettavaa meille nykyään.

William Coley syntyi vuonna 1862 hyvin vanhaan Connecticutilaisperheeseen. Hän opiskeli Yalessa ja valmistui Harvard Medical Schoolista vuonna 1888. Tämän jälkeen hän liittyi newyorkilaisen sairaalan henkilökuntaan harjoittelijana kirurgiseen palveluun. Yksi hänen ensimmäisistä potilaistaan vuonna 1890 oli Bessie Dashiell, 17-vuotias tyttö, jolla oli kädessään turvotus, joka diagnosoitiin pahanlaatuiseksi luukasvaimeksi, todennäköisesti Ewingin sarkoomaksi kämmenluussa. Kyynärvarren amputaatiosta huolimatta hän kuoli kymmenessä viikossa laajalle levinneisiin etäpesäkkeisiin. Kuolettavan syövän nopea leviäminen vaikutti syvästi Coleyyn. Hän oli päättänyt löytää tehokkaan hoidon. Newyorkilaissairaalan tietoja tarkastellessaan Coley sai tietää potilaasta, jolla oli seitsemän vuotta aiemmin ollut kaulassaan leikkauskelvoton pahanlaatuinen kasvain, joka näytti häviävän, kun hänelle oli kehittynyt ruusu. Potilas kotiutettiin, ilmeisesti ilman merkkejä jäljellä olevasta kasvaimesta. Coley etsi potilasta henkilökohtaisesti haravoimalla Lower Manhattanin vuokrataloja. Viikkojen kuluttua hän lopulta löysi potilaan, saksalaisen Stein-nimisen maahanmuuttajan, eikä hänellä ollut merkkejä jäännössyövästä.

Mr. Steinin ihmeparannus oli ristiriidassa Bessie Dashiellin nopean kuoleman kanssa ja innoitti Coleyn tutkimaan kirjallisuutta etsien muita potilaita, joilla oli syövän remissio samanaikaisen bakteeri-infektion vuoksi. Hän oli tietoinen anekdoottisista teorioista kuumeen hyödyllisestä vaikutuksesta pahanlaatuisiin kasvaimiin. Esimerkiksi Diedier totesi vuonna 1725, että kuppapotilaille kehittyi hyvin vähän pahanlaatuisia kasvaimia.3 Sir James Paget oli myös maininnut, että infektio voi aiheuttaa taantumista tietyissä kasvaimissa. 4 näiden anekdoottien lisäksi Coley pystyi löytämään erityisiä esimerkkejä kirjallisuudesta. Esimerkiksi saksalainen lääkäri Busch kertoi vuonna 1867, että pahanlaatuinen kasvain oli kadonnut, kun potilas sairastui erysipelaan. Syy erysipelas, streptokokki organismi, oli tiedossa vasta 1881.5 sitten, vuonna 1888, Bruns tarkoituksellisesti ruiskutti syöpäpotilaalle streptokokki organismi aiheuttaa ruusu, ja hän huomasi kutistuminen maligniteetti.6 Coley löysi kirjallisuudesta noin 47 tapausta, joissa dokumentoitiin infektioiden suotuisa vaikutus kasvaimiin.

Coley oli vakuuttunut siitä, että vakava infektio voi aiheuttaa syövän uusiutumisen. Se vaati paljon rohkeutta, mutta vuonna 1891 hän piikitti ensimmäiselle potilaalleen streptokokkiorganismeja ja huomasi pahanlaatuisen kasvaimen kutistumisen. Tämä rohkaisi häntä hoitamaan kahta muuta pitkäluustoista sarkoomaa sairastavaa potilasta (kuva 2). Pistokset vaikuttivat vaarallisilta, ja kaksi hänen potilaistaan kuoli infektioon. Heidän pahanlaatuiset kasvaimensa kutistuivat kuitenkin jonkin verran. Hän julkaisi ensimmäisen teoksensa, jossa kuvataan näitä kolmea potilasta vuonna 1891 (kuva 3).7

elävien streptokokkien aiheuttaman vaaran vuoksi Coley jatkoi hoitojaan käyttämällä kuumuuteen tappavaa streptokokki-organismia yhdistettynä toiseen organismiin, jota kutsumme nyt Serratia marcescensiksi. Tätä sekoitusta alettiin kutsua Coleyn myrkyksi. Vuoteen 1893 mennessä hän oli kokeillut myrkkyään kymmeneen potilaaseen, joista useimmat pärjäsivät hyvin.8 vuoteen 1916 mennessä hän oli dokumentoinut vielä 80 tapausta monografiaan. 9 loppuun mennessä uransa, hän oli kirjoittanut yli 150 papereita tästä aiheesta ja käsitelty lähes 1000 tapauksissa. Hän käytti myrkkyjään pääasiassa potilaisiin, joilla oli leikkaamattomia luusto-ja pehmytkudossarkoomia, ja havaitsi, että tämä hoito oli paljon tehottomampi muihin syöpätyyppeihin, kuten melanoomiin ja karsinoomiin. Vuodesta 1899 alkaen Parke Davis & komppania oli alkanut valmistaa myrkkyjä, joten ne olivat kaikkien lääkäreiden saatavilla. Ne olivat laajalti käytössä seuraavat 30 vuotta.10

Coley oli paljon julkisuudessa laajalti käytetyn hoitonsa sekä teoksensa julkaisemisen vuoksi. Uransa alussa hän sai pieniä lahjoituksia Rockefellerin suvulta tutkimustensa avuksi, ja vuonna 1902 hän järjesti Huntingtonin suvulta suuren apurahan, joka tuki häntä ja muita syöpätutkijoita. Tämä lahjoitus oli ensimmäinen Yhdysvalloissa, joka on nimetty nimenomaan syövän tutkimiseen.11

coleyn korkeasta profiilista huolimatta hänen työnsä joutui kritiikin kohteeksi epäjohdonmukaisuuksien vuoksi. Ensinnäkin, vaikka Coley kuvaili satoja myönteisiä reaktioita hänen myrkkyjä, hänen potilaiden seuranta oli huonosti hallinnassa ja huonosti dokumentoitu. Toiseksi myrkyistä oli 13 erilaista valmistetta, joista osa oli tehokkaampia kuin toiset. Kolmanneksi Coley käytti erilaisia hallintomenetelmiä. Osa myrkyistä annettiin suonensisäisesti, osa lihaksensisäisesti ja osa ruiskutettiin suoraan kasvaimeen. Siksi monet lääkärit, jotka käyttivät Coleyn myrkkyä, eivät saaneet yhtä hyviä tuloksia kuin hän, ja jotkut huomasivat, ettei vaikutusta ollut lainkaan. Jotkut kriitikot jopa kutsuivat häntä huijariksi. Jo vuonna 1894 Journal of the American Medical Association (JAMA) arvosteli ankarasti näiden toksiinien käyttöä:

ei ole enää paljon kysymys koko epäonnistuminen toksiinin injektiot, parannuskeinona sarcomata ja pahanlaatuisia kasvaimia. Viimeisen puolen vuoden aikana monet kirurgit ovat uskollisesti kokeilleet väitettyä lääkettä, mutta toistaiseksi ei ole raportoitu yhtäkään hyvin todennettua toipumistapausta.12

jaman väitteestä huolimatta jotkut lääkärit onnistuivat kuitenkin saamaan coleyn myrkyn. Kuitenkin monet noista lääkäreistä suhtautuivat tylysti Coleyyn, koska hän uskoi pitkään sen jälkeen, kun ajatus oli yleisesti hylätty, että syöpä oli mikro-organismien aiheuttama. Coley piti tätä uskomusta uransa loppuun asti.

Coleyn työhön liittyvät kiistat heijastelevat kenttää, joka kamppailee vakiinnuttaakseen ymmärryksensä syövän hoidosta. Esimerkiksi James Ewing, maan ehkä kuuluisin syöpäpatologi, oli coleyn työn johtava vastustaja. Tämä oli Coleylle erityinen ongelma, sillä Ewing toimi Memorial Hospitalin lääketieteellisenä johtajana ja oli useiden vuosien ajan Coleyn pomo. Heidän muistionsa kuvastavat jatkuvaa ihmissuhdevihaa. Ewingistä itsestään oli tullut kaikkien luukasvainten hoitoon tarkoitetun sädehoidon fanaattinen kannattaja ja hän torjui kaikki muut teoriat syövän hoidosta. Tämän vuoksi Ewing ei antanut Coleylle lupaa käyttää myrkkyjään Memorial Hospitalissa. Tämä oli ironista, sillä Coleylla oli enemmän kokemusta kuin kenelläkään muulla kirurgilla maassa pienen pyöreän sinisolusarkooman hoidosta, joka kantaa yhä Ewingin nimeä.

lisäksi vuonna 1920 Coleyn teos kohtasi vakavaa vastarintaa Luusarkoomarekisteristä. Tämä rekisteri, jonka perusti E. A. Codman, joka oli kutsunut Ewingin ja Joseph Bloodgoodin Johns Hopkinsista luokseen, oli ensimmäinen minkäänlainen Syöpärekisteri.13 Sen tehtävänä oli yhtenäistää kaikkien luusyövän muotojen diagnosointia ja hoitoa keräämällä tapauksia eri puolilta maata. Tapauksia arvioivat Codman, Ewing, Bloodgood ja muut merkittävät luustoasiantuntijat. Coleyllä oli suuria vaikeuksia saada joitakin hänen tapauksiaan hyväksyttyä rekisteriin, vaikka hän oli maan johtava luukasvainkirurgi. Rekisterin jäsenet uskoivat myrkkyjen olevan tehottomia. Sekä Codman että Bloodgood väittivät 1920-luvulla, että coleyn kertomat erinomaiset vastaukset johtuivat usein siitä, että potilailla oli vääriä diagnooseja.

näin hänen teoksensa tippuivat vähitellen suosiosta. Vuoteen 1952 mennessä Park Davis Company ei enää valmistanut Coleyn myrkkyä, ja vuonna 1962 Food and Drug Administration kieltäytyi tunnustamasta Coleyn myrkkyä todistetuksi lääkkeeksi.14 Niinpä vuonna 1962 tuli laittomaksi käyttää Coleyn myrkkyjä syövän hoitoon.

Coleyn hoitoideoiden syöksykierteestä huolimatta he eivät koskaan täysin kuolleet. Hän itse pysyi horjumatta ja piti kiinni uskostaan myrkkyihinsä uransa loppuun asti vuonna 1933. Hän ei ollut yksin. Itse asiassa 1930-luvun alkuun mennessä muutamat lääkärit olivat muuttaneet mielensä ja olivat valmiita hyväksymään, että myrkyistä voisi olla hyötyä. Vuonna 1934 Journal of the American Medical Association käänsi kantansa ja oli yhtä mieltä siitä, että Coleyn myrkky voisi olla arvokasta:

näyttää siltä, että epäilemättä yhdessä myrkkyjä erysipelas ja prodigiosus voi joskus olla merkittävä rooli estää tai hidastaa pahanlaatuisen uusiutumisen tai etäpesäkkeitä; joskus ne voivat olla parantavia toivottoman leikkaamaton kasvaimet;. . . Näistä syistä neuvosto on säilyttänyt Erysipelas-ja Prodigiosus Toxins-Coley-valmisteet uusissa ja ei-virallisissa Oikeussuojakeinoissa helpottaakseen tuotteen jatkotutkimuksia.15

vuonna 1935 pidetyssä symposiumissa Codman, joka ilmeisesti näki todisteita myrkyn hyödyistä, käänsi kantansa ja ehdotti, että Coleyn hoidolla voisi sittenkin olla jotain arvoa.16 Myös vuonna 1962 tehty kontrolloitu tutkimus osoitti dramaattisen vasteen 20: llä 93 syöpäpotilaasta.17 edelleen hyväksymistä hänen ajatuksiaan oli tuonut noin Coley omia lapsia. Hänen poikansa Bradley (1892-1961), joka oli myös ortopedi, seurasi häntä Memorial Hospitalin Luukasvainyksikön johtajana. Bradley Coleyn suuri oppikirja luukasvaimista julkaistiin vuonna 1948, ja vaikka hän kannatti leikkausta luusarkoomien pääasiallisena hoitona, hän kannatti Coleyn myrkyn käyttöä liitännäishoitona.18 Hän uskoi, että siitä olisi hyötyä mikroetäpesäkkeiden ehkäisyssä. Hänen tyttärestään Helen Coley Nautsista (1907-2001) tuli syöpätutkija ja hän omisti elämänsä isänsä myrkkyjen tutkimiselle. Hän taulukoi jokaisen potilaan, jota hän hoiti, ja kävi läpi kaikki hänen muistiinpanonsa. Hän julkaisi 18 monografiat ja taulukoidaan yli 1000 hänen tapauksissa ja huomannut, että 500 näistä oli lähes täydellinen regressio.19

nykyään ortopediset onkologit eivät käytä coleyn myrkkyjä luuston ja pehmytkudossarkoomien hoitoon. Koska monet näistä kasvaimista ovat tappavia, hoitovaihtoehtoja voidaan jonain päivänä täydentää immunoterapialla. Coleyn kuoleman jälkeen immunologia on kehittynyt hienostuneeksi erikoisalaksi. Tutkijat tutkivat sellaisten tekijöiden kuin tuumorinekroositekijän (TNF), interferonien, streptokinaasin ja monien muiden sytokiinien vaikutusta kasvaimiin, jotka kaikki liittyvät immuunijärjestelmään.20 rokotteita kehitetäänkin monien syöpätyyppien, erityisesti paksusuolen syövän ja melanooman, hoitoon.21 yksi muoto immunoterapia, joka on jatkuvasti tehokas on asennus BCG bacilli osaksi virtsarakon hoitoon pinnallinen virtsarakon syöpä.

William Coleyn intuitiot osuivat oikeaan: immuunijärjestelmän stimulointi saattaa olla tehokasta syövän hoidossa. Hän oli kliinikko-tiedemies, joka hoiti potilaita ja käytti käytäntöään tutkimuksen käynnistämiseen ja teorioiden rakentamiseen. Mutta hän oli mies ennen aikojaan, ja hän kohtasi ankaraa kritiikkiä. Kritiikistä huolimatta Coley kuitenkin piti kiinni ideoistaan, ja tänään tunnustamme niiden mahdollisen arvon.