Practice Guidelines for the Treatment of Coccidioidomycosis

Executive Summary

cccidioidomycosis-diagnoosin saaneiden potilaiden hoitoon kuuluu infektion laajuuden määrittely ja taudin vakavuudelle altistavien isäntätekijöiden arviointi. Potilaat, joilla on suhteellisen paikallisia akuutteja keuhkoinfektioita eikä komplikaatioiden riskitekijöitä, vaativat usein vain säännöllistä uudelleenarviointia, jotta voidaan osoittaa heidän itsestään rajoittuneen prosessinsa häviäminen. Toisaalta, potilaat, joilla on laaja leviäminen infektio tai suuri riski komplikaatioita, koska immunosuppressio tai muut ennestään tekijät edellyttävät erilaisia hoitostrategioita, jotka voivat sisältää sienilääkkeiden hoito, kirurginen debridement, tai molemmat. Amfoterisiini B valitaan usein sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on Kokkidioidien immiitin tai nopeasti etenevien kokkidioidien aiheuttamien hengitysteiden vajaatoiminta. Muiden kokkidioidomykoosin kroonisempien ilmenemismuotojen kanssa flukonatsolihoito, itrakonatsoli tai ketokonatsoli on yleistä. Hoidon kesto vaihtelee usein kuukausista vuosiin, ja joillekin potilaille tarvitaan kroonista suppressiivista hoitoa pahenemisvaiheiden ehkäisemiseksi.

Johdanto

kokkidioidomykoosi johtuu Kokkidioides immitis-bakteerin itiöiden (arthroconidia) hengittämisestä. Suurin osa tartunnoista Yhdysvalloissa esiintyy endeemisyyden suuralueilla Etelä-Arizonassa, Keski-Kaliforniassa, Etelä-New Mexicossa ja Länsi-Texasissa. Matkailijat, jotka vierailevat näillä endeemisillä alueilla ja immunosuppressiopotilailla, joilla piilevät infektiot aktivoituvat uudelleen, voivat vaatia lääketieteellistä hoitoa muualla maassa .

arviolta 100 000 infektiosta vuodessa puolet tai kaksi kolmasosaa on subkliinisiä, ja suurin osa näistä infektioista on suojattu toisilta primaaritartunnoilta. Yleisin kliininen esitys diagnosoiduissa tapauksissa koksidioidomykoosi on akuutti tai subakuutti pneumoninen sairaus. Noin 5-10% infektioista aiheuttaa jälkitauteja keuhkoissa, yleensä kyhmyjä tai ohutseinäisiä onteloita. Vielä pienempi osa kaikista infektioista, ehkä 0,5-1,0%, johtaa krooniseen keuhko-tai ekstrapulmonaaliseen infektioon liittyviin sairauksiin. Vaikka lähes kaikki sivusto kehossa voi olla mukana, ekstrapulmonaalinen levittäminen useimmiten liittyy ihon, luuston, ja aivokalvot .

tavoite. Tämän käytännön ohjeen tavoitteena on antaa suosituksia siitä, mitkä koksidioidomykoosia sairastavat potilaat todennäköisesti hyötyvät hoidosta ja mitkä hoidot soveltuvat parhaiten erilaisiin infektioihin.

hoitovaihtoehdot. Kokkidioidomykoosi käsittää kirjon sairauksia, jotka vaihtelevat primaarisesta komplisoitumattomasta hengitystieinfektiosta, joka häviää itsestään etenevään keuhko-tai disseminoituneeseen infektioon. Tästä syystä hoitostrategiat vaihtelevat suuresti potilaasta toiseen. Vaikka tauti häviää useimmilla potilailla, joilla on varhaisia infektioita ilman erityistä sienilääkitystä, hoidon tulisi rutiininomaisesti sisältää toistuvia potilaiden kohtaamisia 1-2 vuoden ajan, joko jotta voidaan dokumentoida päätöslauselma tai tunnistaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa merkkejä keuhko-tai ekstrapulmonaalisista komplikaatioista. Potilaat, joille kehittyy etenevä keuhkosairaus tai disseminoitunut tauti, tarvitsevat sienilääkitystä, joka on tyypillisesti pitkäkestoinen—mahdollisesti elinikäinen—erityisesti potilaille, joiden immuunivajaus on selvä. Näiden kliinisten muotojen tarkat hoito-ohjeet vaihtelevat tautityypin mukaan, ja ne on jossain määrin yksilöitävä. Esimerkiksi kirurgisen debridementin roolia, joka joissakin tapauksissa on hoidon kriittinen osa, ei käsitellä tässä käytännön ohjeessa. Kuitenkin kaikki potilaat, joilla on etenevä tai disseminoitunut tauti, tarvitsevat jonkin yhdistelmän määräaikaisia lääkärintarkastuksia, laboratoriotutkimuksia ja radiologisia tutkimuksia johtamispäätösten ohjaamiseksi.

spesifisiä sienilääkkeitä (ja niiden tavanomaisia annoksia) koksidioidomykoosin hoitoon ovat amfoterisiini B (0, 5–0, 7 mg/kg/vrk iv), ketokonatsoli (400 mg/vrk po), flukonatsoli (400-800 mg/vrk po tai iv) ja itrakonatsoli (200 mg kahdesti vuorokaudessa). Jos itrakonatsolia käytetään, seerumin itrakonatsolipitoisuuksien mittaaminen 2 viikon kuluttua voi määrittää, onko imeytyminen tyydyttävä. Yleensä mitä nopeammin etenevä kokkidioidinen infektio on, sitä todennäköisemmin useimmat viranomaiset valitsevat amfoterisiini B: n ensimmäiseen hoitoon. Vastaavasti subakuutteja tai kroonisia esityksiä hoidetaan todennäköisemmin aluksi atsolilla.

tulokset. Hoidon toivotut tulokset ovat infektion merkkien ja oireiden häviäminen, seerumin vasta-ainepitoisuuksien pieneneminen C. immitis-tartunnalle ja asianomaisten elinten toiminnan palautuminen. Olisi myös suotavaa estää sairauden uusiutuminen hoidon lopettamisen jälkeen, vaikka nykyisellä hoidolla tätä tavoitetta ei usein saavuteta.

todisteet. Ennen antifungaalisen hoidon aloittamista ensimmäiset keuhko-infektiot osoittivat, että nämä infektiot hävisivät vähintään 95%: lla potilaista. Satunnaistettuja, prospektiivisia sienilääkkeiden kliinisiä tutkimuksia ei ole saatu päätökseen sen määrittämiseksi, nopeuttaako lääkehoito välittömien oireiden häviämistä tai ehkäiseekö myöhempiä komplikaatioita.

julkaistut raportit laskimonsisäisestä amfoterisiini B: stä kroonisen keuhko-tai ekstrapulmonaalisen nonmeningeaalisen koksidioidomykoosin hoidosta rajoittuvat pieniin potilasmääriin, joita hoidettiin avoimissa, ei-tutkimuksissa . Kokkidioidisen meningiitin hoito intratekaalisella amfoterisiini B: llä on raportoitu yksittäisillä tutkijoilla kertyneenä kokemuksena .

oireisten kroonisten disseminoituneiden keuhkoinfektioiden ja ekstrapulmonaalisten disseminoituneiden infektioiden vastetta useisiin suun kautta otettaviin atsolisienilääkkeisiin on tutkittu mykoosia tutkivan ryhmän sekä muiden tutkijoiden laajoissa avoimissa monikeskustutkimuksissa . Useimpia näissä tutkimuksissa olleita potilaita hoidettiin kuukausista vuosiin, ja heidän oireidensa määrä oli vähentynyt, rintakuvien tai ekstrapulmonaalisten leesioiden ulkonäkö oli parantunut, CF-tyypin vasta-aineiden pitoisuudet seerumissa tai aivo-selkäydinnesteessä olivat pienentyneet ja yskösviljelmät olivat muuttuneet positiivisista negatiivisiksi C. immitis-bakteerin osalta. Ekstrapulmonaalisten vaurioiden näytteiden seurantaviljelmät olisivat usein vaatineet invasiivisia toimenpiteitä, eikä niitä useinkaan tehty. Lisäksi, kun hoito lopetettiin, nämä poikkeavuudet toistuivat usein, mikä viittaa siihen ,että leesioiden sterilointi ei ollut suoritettu. Satunnaistettu tutkimus itrakonatsolin ja flukonatsolin välillä on saatu päätökseen, ja tulokset ovat saatavilla pian.

arvot. Ensisijainen arvo annetaan potilaille, jotka saavat hoitoa. Kokkidioidomykoosi ei tartu hengitysteiden kautta; Siksi yksittäisten infektioiden torjunnasta ei ole kansanterveydellistä lisähyötyä.

hyödyt, haitat ja kustannukset. Komplikaatioiden varhainen tunnistaminen ja hoito vähentää kudostuhon määrää ja siitä johtuvaa sairastuvuutta. Tehokas hoito voi pelastaa hengen.

amfoterisiini B: n käyttö aiheuttaa usein ikäviä vaikutuksia. Kirurgiset riskit riippuvat erityisestä menettelystä.

sienilääkkeen hinta on korkea, noin 5 000-20 000 dollaria vuodessa hoitoa. Kriittisesti sairaiden koksidioidomykoosi-potilaiden hoitoon liittyy huomattavia lisäkustannuksia, mukaan lukien tehohoidon tuki useiden päivien tai viikkojen ajan.

kliinisten yksiköiden hoito

seuraavissa jaksoissa on kuvattu koksidioidomykoosin useiden ilmenemismuotojen hoitostrategioita. Jokaista suositusta seuraa sulkeva viittaus taudin luokkaan ja luokkaan. Luokka (A-E) ilmaisee kunkin käyttöä kannattavan tai sitä vastustavan suosituksen vahvuuden ja luokka (I, II tai III) osoittaa näytön laadun, johon suositus perustuu (katso luokkien ja palkkaluokkien määritelmät sobelista).

kuvaukset laadittiin luonnosten sarjalla, jota oli tarkistanut kirjoituskomitea, joka koostui C. immitis-infektioiden uusien hoitojen kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista. Toiseksi viimeistä luonnosta tarkasteltiin terveydenhuoltoalan ammattilaisten kommentoitavaksi 3.huhtikuuta 1998 pidetyssä avoimessa istunnossa coccidioidomycosis-tutkimusryhmän vuosikokouksen yhteydessä Visaliassa Kaliforniassa.

Primaarinen Hengitystieinfektio

Komplisoitumaton. C: n aiheuttamien primaaristen hengitystieinfektioiden hoito. immitis on hyvin kiistanalainen, koska mahdollisia, valvottuja polkuja ei ole. Monille, ellei useimmille, potilaille, hoito voi luottaa oireiden säännölliseen uudelleenarviointiin ja radiologisiin löydöksiin, jotta voidaan varmistaa resoluutio ilman sienilääkitystä. Toisaalta jotkut asiantuntijat ehdottavat kaikkien oireilevien potilaiden hoitoa (CIII). Samanaikaisten riskitekijöiden (TS.HIV-infektion, elinsiirron tai suurten kortikosteroidiannosten) tai epätavallisen vaikeiden infektioiden näytön pitäisi johtaa sienilääkityksen (AII) aloittamiseen. Primaarisen infektion toteamisen raskauden kolmannella kolmanneksella tai heti synnytyksen jälkeen pitäisi nostaa hoidon harkintaa (AIII). Raskauden aikana amfoterisiini B on valittu hoito, koska flukonatsoli ja todennäköisesti muut atsolisienilääkkeet ovat teratogeenisiä (AIII).

vaikka mielipide vakavuudesta vaihtelee, yleisesti käytettyjä indikaattoreita ovat painon lasku >10%, voimakas yöhikoilu, joka jatkuu >3 viikkoa, infiltraatit, joihin liittyy yli puolet 1 keuhkosta tai molempien keuhkojen osista, huomattava tai jatkuva hilar adenopatia , CF-vasta-ainepitoisuudet >1:16, määritettynä vertailumenetelmällä tai vastaavalla titterillä, ihon yliherkkyys kokkidioidien antigeeneille, työkyvyttömyys tai oireet, jotka jatkuvat >2 kuukautta. Afrikkalaista tai filippiiniläistä syntyperää olevilla henkilöillä on suurempi leviämisriski, ja tämä seikka voidaan myös ottaa huomioon (BIII). Yleisesti määrätty hoitoja ovat tällä hetkellä saatavilla suun kautta atsoli anti-fungals niiden suositellut annokset. Tyypillisesti suositellun hoidon kurssit vaihtelevat 3-6 kuukaudesta.

diffuusi keuhkokuume. Kun C. immitis tuottaa molemminpuolisia retikulonodulaarisia tai miliaarisia soluttautumia, taustalla on todennäköisesti immuunipuutos. Hoito aloitetaan yleensä amfoterisiini B: llä (AIII). Useita viikkoja kestävä hoito on usein tarpeen, jotta paranemisesta saadaan selvää näyttöä. Tämän jälkeen toipilasaikana amfoterisiini B-hoito voidaan lopettaa ja korvata oraalisella atsolilääkityksellä (BIII). Jos potilaalla on vaikea immuunipuutos, oraalista atsolihoitoa tulee jatkaa sekundaarisena estohoitona (AIII). Koska diffuusi keuhkokuume johtuu C. immitis on yleensä ilmentymä fungemia, potilaiden tulisi arvioida muita ekstrapulmonaalisia vaurioita, jotka voivat myös vaatia huomiota.

keuhkoveritulppa, oireeton

jos yksinäisen kyhmyn on todettu johtuvan C. immitis-infektiosta ei-invasiivisin keinoin tai ohutneulaisella aspiraatiolla, spesifinen sienilääkitys tai resektio on tarpeeton (EIII). Samoin, jos merkittävää immunosuppressiota ei esiinny, sienilääkitystä ei suositella, jos vaurio on kokonaan poistettu ja diagnoosi määritetään poistetun kudoksen tutkimisen perusteella.

Keuhkoontelo

Oireeton. Monet C. immitis-bakteerin aiheuttamat ontelot ovat hyvänlaatuisia eivätkä vaadi toimenpiteitä. Tällaisissa onkaloissa on elinkelpoista sientä, ja ysköksen tai muiden hengitystieeritteiden viljelmät tuottavat tavallisesti C. immitis-pesäkkeitä. Useimmat viranomaiset eivät pidä näitä oireettomien onteloiden piirteitä riittävinä perusteina hoidon aloittamiselle. Lisäksi kontrolloitujen kliinisten tutkimusten puuttuessa meillä ei ole näyttöä siitä, että sienilääkityksellä on hyödyllinen vaikutus oireettomien kokkidioidisten onteloiden (BIII) kulkuun. Ajan kuluessa jotkin ontelot häviävät, jolloin ei tarvitse puuttua asiaan. Vaikka epämääräinen seuranta ilman toimenpiteitä sopii monille potilaille, mahdollinen resektio 1-useita vuosia ontelon tunnistamisen jälkeen voidaan suositella tulevien komplikaatioiden välttämiseksi, varsinkin jos ontelo on edelleen havaittavissa 2 vuoden kuluttua, jos se osoittaa etenevää laajentumista, tai jos se on välittömästi vieressä keuhkopussin (BIII).

oireinen. Kokkidioidisten onteloiden komplikaatioita ovat paikallinen epämukavuus, superinfektio muiden sienten tai mahdollisesti bakteerien kanssa tai hemoptyysi. Jos näitä komplikaatioita ilmenee, oraalinen atsolisienilääkitys voi parantaa tilannetta, vaikka oireet uusiutuvat ainakin joillakin potilailla hoidon lopettamisen jälkeen. Jos kirurgiset riskit eivät ole epätavallisen suuria, resektio lokalisoitu onteloita todennäköisesti ratkaista ongelman ja voidaan suositella vaihtoehtoisena lähestymistapana krooninen tai ajoittainen hoito.

revennyt. Kokkidioidisen ontelon repeäminen keuhkopussitilaan, joka johtaa pyopneumothoraxiin, on harvinainen, mutta hyvin tunnettu komplikaatio . Nuorille, muuten terveille potilaille, kirurginen sulkeminen lobektomia kanssa decortication on ensisijainen hoito (AII). Antifungaalinen hoito suositellaan kattavuus, erityisesti akuuteissa tapauksissa, joissa on aktiivinen sairaus, viive diagnoosi, tai samanaikaisia sairauksia (CIII). Potilailla, joiden diagnoosi viivästyi ≥1 viikko tai joilla esiintyy samanaikaisia sairauksia, hoitokeinot eivät ole yhtä yhtenäisiä, ja niihin voi kuulua amfoterisiini B: n tai oraalisten atsolien sienilääkkeiden hoitojaksoja ennen leikkausta tai hengitysputken tyhjennys ilman leikkausta (CIII).

krooninen Fibrokavitaarinen keuhkokuume

kroonisen fibrokavitaarisen keuhkokuumeen ensimmäinen hoito on oraalisilla atsoli-sienilääkkeillä (AII). Jos potilaan tila paranee riittävästi, hoitoa tulee jatkaa vähintään 1 vuoden ajan. Jos hoito ei ole tyydyttävä, vaihtoehtoja ovat siirtyminen vaihtoehtoiseen atsolisienilääkkeeseen, flukonatsoliannoksen nostaminen, jos se oli alun perin valittu oraalinen atsoli, ja hoidon antaminen amfoterisiini B: llä (BIII). Kirurginen resektio voi olla hyödyllinen vaihtoehto tulenkestäville leesioille, jotka ovat hyvin paikallisia tai joissa on tapahtunut merkittävä hemoptyysi.

Disseminoitunut Infektio, Ekstrapulmonaalinen

Nonmeningeaalinen. Hoito aloitetaan yleensä oraalisilla atsolilääkkeillä (AII). Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty 400 mg/vrk ketokonatsolia, itrakonatsolia tai flukonatsolia. Jotkut asiantuntijat suosittelevat suurempia annoksia flukonatsolia (BIII). Amfoterisiini B on vaihtoehtoinen hoito, varsinkin jos leesiot näyttävät pahenevan nopeasti ja ovat erityisen kriittisissä paikoissa, kuten selkärangassa (BIII). Amfoterisiini B: n annos on samanlainen kuin diffuusin kokkidioidisen keuhkokuumeen hoidossa, vaikka kesto voi olla pidempi. Kirurginen debridaatio tai stabilointi on joskus tärkeä ellei kriittinen liitännäistoimenpide.

aivokalvontulehdus. Tällä hetkellä suositellaan oraalista flukonatsolihoitoa. Raportoiduissa kliinisissä tutkimuksissa käytetty annos oli 400 mg/vrk (AII) . Jotkut lääkärit aloittavat hoidon 800 tai 1000 mg/d flukonatsolia (BIII). Myös itrakonatsoliannosten 400-600 mg/d on raportoitu olevan verrattain tehokkaita (BII). Jotkut lääkärit aloittavat hoidon intratekaalisella amfoterisiini B: llä atsolin lisäksi sillä perusteella, että he uskovat, että vasteet ovat nopeampia tällä lähestymistavalla. Intratekaalisen amfoterisiini B: n annosta ja kestoa tässä tilanteessa ei ole määritelty (CIII). Jos atsolihoidolle tulee vaste, hoitoa tulee jatkaa toistaiseksi (AIII).

vesipää vaatii lähes aina suntin dekompressioon (AIII). Hydrokefalus voi kehittyä riippumatta hoidon käytetään, ja siirtyminen vaihtoehtoiseen hoitoon ei tarvita (BIII). Potilaat, joilla ei saada vastetta flukonatsoli-tai itrakonatsolihoidolla, voivat saada intratekaalista amfoterisiini B-hoitoa joko atsolihoidon jatkamisen kanssa tai ilman sitä. Intratekaalinen amfoterisiini B: n annos on yleensä 0, 01-1, 5 mg; sitä annetaan päivittäin tai viikoittain alkaen pienestä annoksesta ja suurentaen, kunnes potilas ei siedä sitä.