täydellistynyt käyttäytyminen

I Johdanto

nisäkkäiden käyttäytymisessä orofasiaaliset liikkeet muodostavat perusluonteisia motorisia malleja, joilla on olennainen rooli täydellistyneessä käyttäytymisessä, itsehoidossa, puolustus-ja hyökkäyskäyttäytymisessä, ääntelyssä ja korkeammilla nisäkkäillä verbaalisessa sekä sanattomassa viestinnässä. Kliinisesti, toimintahäiriö orofacial liikkeen näkyy lukuisia hampaiden, kraniomaksillofacial ja neurologiset häiriöt, mukaan lukien dysfagia, Parkinsonin tauti , Huntingtonin tauti, ja skitsofrenia .

on olemassa huomattava määrä näyttöä tyvitumakkeiden ja niihin liittyvien dopaminergisten (Daergisten) mekanismien tärkeästä roolista orofasiaalisten liikkeiden säätelyssä (Adachi ym., 2002; Delfs and Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989). Dopamiinin (DA) vaikutusten katsotaan johtuvan kahden reseptorin alatyypin eli D1-ja D2-reseptorien aktivoitumisesta (Kebabian and Calne, 1979). 1990-luvun alussa DNA: n kloonaustekniikat johtivat aiemmin tunnistamattomiin DA-reseptoreihin, kuten D3 (Sokoloff et al., 1990), D4 (Van Tol et al., 1991)ja D5 (Tiberi et al., 1991; Sunahara ym., 1991) reseptorit. Rakenteen ja solunsisäisten signalointijärjestelmien samankaltaisuuden sekä näiden reseptorialatyyppien farmakologiseen erottamiseen tarvittavien selektiivisten ligandien rajoitusten vuoksi DA-reseptorit luokitellaan kuitenkin edelleen D1-kaltaisiin (D1 ja D5) ja D2-kaltaisiin (D2, D3 ja D4) reseptorialaheimoihin. D1-ja D5-reseptoreiden uskotaan olevan läheistä sukua farmakologisten sitoutumisprofiilien kannalta (Gingrich ja Caron, 1993), ja näiden reseptoreiden aktivointi stimuloi GS-proteiinia, joka sitten stimuloi adenylyylisyklaasia (Stoof and Kebabian, 1981; Zhou et al., 1990). Suurimmat D1-reseptorien tiheydet löytyvät substantia nigra pars compactan ja ventraalisen tegmentaalialueen projektioalueilta eli caudate-putamenilta (striatum), nucleus accumbensilta ja hajuaistin tuberkkelilta; merkittäviä määriä on myös neokorteksissa, globus palliduksessa ja mantelitumakkeessa (Boyson, McGonigle, and Molinoff, 1986; Richfield, Penney, and Young, 1989; Mansour et al., 1990). D5 reseptorit ovat vähemmän runsaasti läsnä aivoissa; kuitenkin, suhteellisen korkea tiheydet löytyy hippokampus, hypotalamus ja parafascular Tuma talamus (Tiberi et al., 1991; Meador-Woodruff et al., 1992; Bergson ym., 1995). D2 -, D3-ja D4-reseptoreilla on enemmän monimuotoisuutta sitoutumisominaisuuksissa (Gingrich ja Caron, 1993), ja näiden reseptoreiden aktivaatio estää Gi-proteiinia, joka sitten estää adenylyylisyklaasia (Stoof ja Kebabian, 1981). On olemassa D2-reseptorin lyhyitä ja pitkiä isoformeja, jotka on tuotettu saman geenin vaihtoehtoisella liittämisellä (Dal Toso et al., 1989; Giros et al. 1989). D2-reseptorien korkeimmat tiheydet ovat caudate putamenissa, Tuma accumbensissa, hajuaistin tuberkkelissa ja substantia nigra pars compactassa, kun taas keskitason tiheydet löytyvät mantelitumakkeen keskimmäisestä tumasta, lateraalisesta septumista, entorhinaalisesta aivokuoresta, superior colliculuksesta ja hippokampuksesta (Boyson et al., 1986; Richfield ym., 1989; Mansour ym., 1990). D3-reseptoreita on pääasiassa hajuaistin tuberkkelissa ja tumakotelon accumbensissa (Sokoloff et al., 1990). D4-reseptorien tiheys on hyvin alhainen; kohtalaisia tasoja on kuitenkin otsalohkossa, mantelitumakkeessa ja vähäisemmässä määrin striatumissa (Defagot and Antonelli, 1997).

yksittäisten DA-reseptorialatyyppien suhteellisen osallistumisen selvittäminen prosesseissa ja DA-välitteisen käyttäytymisen tunnistaminen on ollut esteenä yhteensopimattomuudelle käyttäytymisfarmakologian ja molekyylibiologian rajapinnassa (Waddington et al., 2001, 2005). Erityisesti se, missä määrin geenien kloonaus on paljastanut suuremman monimuotoisuuden DA-reseptorityyppien kuin alkuperäisen D1/D2-luokituksen, ei ole vastannut samanlaista kehitystä selektiivisten agonistien ja antagonistien kehittämisessä näille reseptoreille (O ‘ Sullivan et al., 2010).

on hyvin tunnettua, että DA-reseptorien alatyypeillä, erityisesti D1: n kaltaisilla ja niiden D2: n kaltaisten vastineiden kanssa käytävillä vuorovaikutuksilla, on kriittinen rooli orofacial-liikkeiden säätelyssä (Delfs and Kelley, 1990; O ‘ Sullivan et al., 2010; Rosengarten ja Friedhoff, 1998; Waddington ym., 1995, 2005). Tärkeä esimerkki on molemminpuolinen samanaikainen stimulaatio sekä D1-että D2-reseptoreissa, erityisesti striatumin ventrolateraalisessa osassa, saa helposti aikaan toistuvia leukaliikkeitä rotilla (Adachi et al., 2002; Delfs and Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989; Uchida ym., 2005a).

orofasiaaliliikkeen häiriöitä ilmenee klinikalla erityisesti skitsofreniassa, Parkinsonin taudissa ja Huntingtonin taudissa. Skitsofrenian hoito psykoosilääkkeillä, joilla on D2-reseptoriantagonismin ominaisuus, johtaa usein vakaviin sivuvaikutuksiin. Huomattavimpia ovat niin kutsutut ekstrapyramidaaliset haittavaikutukset ja tardiivi orofasiaalinen dyskinesia, joka on yksi vakavimmista ekstrapyramidaalisista haittavaikutuksista; toisin kuin muut ekstrapyramidaalioireet, tardiivia dyskinesiaa esiintyy vasta tyypillisten psykoosilääkkeiden pitkäaikaisen käytön jälkeen. Vaikka krooninen antipsykoottinen hoito on ajateltu olevan pääasiallinen syy aiheuttaa tardiivi orofasiaalinen dyskinesia, viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että se voi olla monimutkaisempi (Whitty et al., 2009) lisäksi prototyyppisellä epätyypillisellä psykoosilääkkeellä klotsapiinilla näyttää olevan parempi kliininen profiili. Se lieventää oireita joillakin potilailla, jotka eivät reagoi muihin psykoosilääkkeisiin, ja se aiheuttaa tuskin mitään ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia. Tämän vuoksi psykoosilääkkeiden aiheuttamaa tardiivia orofasiaalista dyskinesiaa koskevissa tutkimuksissa tulisi ottaa huomioon yksilön haavoittuvuus sekä tyypillisten ja epätyypillisten psykoosilääkkeiden väliset erot. Lisäksi tardiivi dyskinesia ja Parkinsonin kaltaiset oireet voivat usein esiintyä samanaikaisesti samalla potilaalla. Tämä ilmiö voidaan selittää olettamalla, että orofacial dyskinesia on häiriö mesolimbisessa Daergisessa järjestelmässä eikä nigrostriataalisessa järjestelmässä (Cools, 1983).

Parkinsonin taudin hoito l-DOPALLA, joka muuntuu DA: ksi ja stimuloi sitten sekä D1-että D2-reseptoreita, johtaa usein myös orofasiaaliseen dyskinesiaan. On hyvin tunnettua, että L-dopan aiheuttama orofasiaalinen dyskinesia ja tyypilliset Parkinsonin taudin oireet voivat esiintyä samanaikaisesti samalla Parkinsonin tautia sairastavalla potilaalla (Jankovic and Casabona, 1987). On aihetodisteita siitä, että L-dopan aiheuttama orofacial dyskinesia ihmisillä voi olla seurausta hyperfunktioning mesolimbic-pallidal piiri, jossa mesolimbinen alue on keskeinen rooli, toisin kuin tyypillinen Parkinsonin oireita, jotka ovat luonnostaan hypofunktion nigrostriato-nigral piiri. Orofacial dyskinesioiden katsotaan siis syntyvän, kun mesolimbisen alueen hierarkkisesti alemman kertaluvun lähtöasemat muuttuvat toimimattomiksi mesolimbisen alueen lähettämän vääristyneen tiedon saapumisen seurauksena. Tämä hypoteesi sopii 1970-luvun alussa esitettyyn ajatukseen, jonka mukaan striataalisten efferenttien Gabaergisen aktiivisuuden muutokset sen sijaan, että striatumin dyskinesian muutokset vaikuttaisivat orofasiaalisen dyskinesian esiintymiseen ihmisillä (Pakkenberg et al., 1973).

orofasiaalista dyskinesiaa koskevissa eläinkokeissa edellä mainittuja neurologisia häiriöitä, kuten skitsofreniaa (tardiivi orofasiaalinen dyskinesia) ja Parkinsonin tautia (l-dopan aiheuttama dyskinesia), on pidetty lähtökohdina taustalla olevien mekanismien selvittämisessä. Tällaiset rotilla tehdyt tutkimukset liittyvät orofacial behaviorsin arviointiin (Waddington, 1990). Koska käytössä on paljon erilaisia menetelmiä, on vaikea arvioida orofacial liikkeitä kvantitatiivisesti tai edes kvalitatiivisesti. On olemassa joitakin koemalleja, jotka tarjoavat objektiivisempia ja yksityiskohtaisempia mittauksia, kuten ne, joissa rotan yläleuan ja alaleuan pisteiden välisen etäisyyden vaihtelut fluoresenssivärin, valoa lähettävän diodin tai magneetin avulla kvantifioidaan (Ellison et al., 1987; Koshikawa et al., 1989; Lee ym., 2003). Nämä mallit antavat yksityiskohtaisia tietoja amplitudi ja taajuus leuan liikkeitä. Näiden menetelmien avulla on tutkittu välittäjäainejärjestelmien kytköksiä ja tyvitumakkeiden toiminnallisia hermoyhteyksiä rotan rytmisissä leuan liikkeissä. Neurotransmitterijärjestelmien osalta Daerginen (Koshikawa et al., 1989, 1990a, 1990b, 1991a), kolinerginen (Adachi et al., 2002; Kikuchi de Bertrán et al., 1992), γ-aminovoihappo (GABA) ergic (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b) ja glutamaterginen (Fujita et al., 2010b) järjestelmien on osoitettu osallistuvan rotan rytmisten leukaliikkeiden näyttämiseen. Mukana hermoyhteydet on myös tutkittu, ja tutkimus on keskittynyt differentiaalinen rooli (1) selkä-ja ventraalinen osa striatum (Koshikawa et al., 1989; 1990a), (2) The shell and core of the nucleus accumbens (Cools et al., 1995) ja (3) The output pathways from the striatum and the nucleus accumbens (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b).

tässä luvussa pyritään antamaan yleiskuva useiden orofasiaalisten liikehäiriöiden löydöksistä ja tulkitsemaan uusia oivalluksia käyttäytymisfarmakologian tekniikoiden rajoituksista ja aiemmasta tietämyksestä da-reseptorien käyttäytymisen säätelystä. Erityisesti tässä luvussa keskitytään farmakologisiin lähestymistapoihin, jotka ovat olleet keskeisessä asemassa määriteltäessä DA -, GABA-ja glutamaattiriippuvaisia mekanismeja orofasiaalisen käyttäytymisen säätelyssä; sitä täydentävät seuraavat luvut, jotka keskittyvät mutanttihiirimalleihin (Waddington et al., 2011, tämä määrä; Tomiyama ym., 2011, Tämä osa). Tarkoituksena on tarkastella, miten rotilla tehdyt tutkimukset ovat auttaneet selvittämään tällaisten hermojärjestelmien suhteellista osallistumista spontaaniin ja lääkkeiden aiheuttamaan ehdoitta orofacial-käyttäytymiseen.