the Evolving Role of Chemoimmunotherapy in Chronic Lymphocytic Leukemia

H& O mikä on ollut chemoimmunotherapy in patients with KLL?

NL perinteisesti kemoimmunoterapia oli tavanomainen lähestymistapa kroonisen lymfaattisen leukemian (KLL) etulinjassa ja uusiutuneessa ympäristössä. Yleisiä esimerkkejä kemoimmunoterapiahoidoista ovat fludarabiini / syklofosfamidi / rituksimabi (Rituxan, Genentech / Biogen; FCR) ja bendamustiini (Treanda, Teva)/rituksimabi. Immunoterapiakomponentti koostuu yleensä rituksimabista tai muusta monoklonaalisesta vasta-aineesta. Hoidon päätyttyä potilaita seurataan toistuvien sytopenioiden tai tilaa vievien adenopatian kehittymisen varalta. Uusintahoito voi koostua alkuperäisestä hoito-ohjelmasta, jos ensimmäinen hoitovaste kesti pitkään, 5-10 vuotta. Jos remissio kesti vain muutaman kuukauden muutaman vuoden, sitten eri chemoimmunoterapia ohjelma on tyypillisesti valittu.

osa kemoterapiahoidon haasteista on tarve ottaa huomioon potilaan ikä ja liitännäissairaudet. On pisteytysjärjestelmät auttaa ennustamaan, onko potilas voi sietää aggressiivisempi chemoimmunoterapia lähestymistapa, mutta hoito valinta on tyypillisesti intuitiivinen päätös perustuu potilaan liitännäissairauksia. KLL-potilaiden ikääntyessä heille kehittyy enemmän samanaikaisia sairauksia, kuten munuaisten toimintahäiriö, joka voi vaikeuttaa kemoterapiahoitoa. Iäkkäät potilaat, erityisesti ne, jotka ovat heikkoja tai joilla on huono munuaisten toiminta, eivät todennäköisesti siedä FCR: ää. Siksi etsimme aina vaihtoehtoisia vaihtoehtoja tässä potilasryhmässä, ja hyviä vaihtoehtoja ovat bendamustiini/rituksimabi, klorambusiilipohjaiset vasta-aineyhdistelmät tai annosvähennetyt sytostaattihoitoohjelmat.

H& O mitkä ovat joitakin viimeaikaisia HUUMEHYVÄKSYNTIÄ KLL: ssä?

NL useiden uusien lääkeaineiden äskettäinen hyväksyminen on johtanut siirtymiseen pois kemoterapiahoidosta. Ibrutinibi (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) ja idelalisibi (Zydelig, Gilead) kohdistavat spesifisiä kinaaseja B-solujen reseptorireittiin. Venetoclax (Venclexta, AbbVie/Genentech) on BCL-2-estäjä, joka on äskettäin hyväksytty aiemmin hoidetuille potilaille, joilla on 17p-poisto. Näitä uusia aineita käytetään usein potilailla, jotka uusiutuvat jonkin kemoterapiahoidon alkuvaiheen jälkeen. Ibrutinibi on kuitenkin hyväksytty myös etulinjassa.

H& O mitkä seikat vaikuttavat kemoterapiahoidon valintaan verrattuna kohdennettuun hoitoon etulinjan ympäristössä?

NL kemoimmunoterapialle on edelleen sopiva rooli, joskin se on vähenemässä. Esimerkiksi potilaat, jotka ovat fyysisesti hyvässä kunnossa voisi olla ehdokkaita FCR. Saksalaisen KLL-tutkimusryhmän kll8-tutkimuksessa (fludarabiini ja syklofosfamidi rituksimabin kanssa tai ilman potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton krooninen B-Solulymfosyyttinen Leukemia) arvioitiin fludarabiini/syklofosfamidi rituksimabin kanssa tai ilman rituksimabia etulinjan hoitona fyysisesti hyväkuntoisilla potilailla. MEDIAANISEURANNASSA (5, 9 vuotta) taudin etenemisvapaan elinajan mediaani oli FCR-ryhmässä 56, 8 kuukautta ja fludarabiini/syklofosfamidi-ryhmässä 32, 9 kuukautta (p<).001). KOKONAISELINAJAN mediaania ei saavutettu FCR-ryhmässä vs. 86.0 kuukautta fludarabiini / syklofosfamidi-ryhmässä. Tämä paraneminen säilyi kaikissa sytogeneettisissä alaryhmissä lukuun ottamatta potilaita, joiden deleetio oli 17P.

Thompson ja kollegat MD Anderson Cancer Centeristä julkaisivat äskettäin tietoja, jotka osoittivat pitkäaikaisen remission aiemmassa FCR-tutkimuksessa hoidetuilla potilailla. Potilailla, joilla oli immunoglobuliini heavy chain variable (IGVH) – mutaatio, oli TASANNEVAIKUTUS PFS: ssä. Niiden potilaiden osuus, joilla PFS säilyi 12, 8 vuoden ajan, oli 53, 9% igvh-mutatoituneessa ryhmässä ja 8, 9% IGVH-muuttumattomassa ryhmässä. Siksi, kun näen potilaita, joilla on tämä erityinen suotuisa prognostinen profiili, jotka ovat muuten ehdokkaita FCR, nämä tiedot käsitellään. Ilmoitan näille potilaille, että heidän sairautensa biologia on niin suotuisa, että FCR: n pitäisi toimia hyvin. Voitaisiin kuitenkin väittää, että niiden biologia on niin hyvä, että suun kautta otettavasta aineesta, kuten ibrutinibista, voisi saada samanlaisia pitkäaikaisia tuloksia. (Emme vielä tiedä varmasti, koska pitkän aikavälin tiedot näistä uusista tekijöistä puuttuvat.) Päätös FCR-hoidosta tai vaihtoehtoisesta hoidosta, kuten bendamustiini/rituksimabi, vs uusi lääkeaine, kuten ibrutinibi, tehdään potilaan mieltymysten ja muiden tekijöiden perusteella. Harkintaan sisältyy lyhytaikaisen hoidon (FCR 6 kuukautta) käyttö verrattuna pitkäaikaiseen tai krooniseen suun kautta annettavaan hoitoon (ts.hoito uusilla aineilla). Lisäksi kroonisen oraalisen hoidon mahdolliset taloudelliset vaikutukset voivat olla este joillekin potilaille.

H& O mikä on 17P: n poiston merkitys?

NL olemme oppineet, että potilailla, joilla on heikot ennustemarkkerit, kuten 17P (p53): n poisto, kemoterapiahoidon vaste kestää hyvin lyhyen aikaa. Potilaat, joilla on 17p-deleetio, reagoivat hyvin kuitenkin ibrutinibiin, idelalisibiin ja muihin uusiin oraalisiin lääkeaineisiin. Nämä potilaat saavuttavat paljon pidemmän vasteen ja paranevat PFS, kun niitä hoidetaan näillä uusilla aineilla verrattuna perinteiseen chemoimmunoterapiaan. Tiedot, jotka osoittavat näiden hoitojen parantaneen hoitotuloksia potilailla, joilla oli 17P: n deleetio, johtivat ibrutinibin alustavaan hyväksymiseen tässä tilanteessa sekä venetoclaxin myöhempään hyväksymiseen. Siksi potilaille, joilla on 17p deleetio ja joita ei ole vielä hoidettu, tulisi antaa uutta lääkeainetta, kuten ibrutinibia, kemoterapiahoidon yhteydessä. Jos he ovat saaneet hoitoa jo chemoimmunotherapy ja sitten relapse, he voivat saada uusi hoito, kuten ibrutinibi, idelalisibi ja rituksimabi, tai venetoclax.

H& O mitä tiedetään relapsoitunutta tautia sairastavien potilaiden hoidosta?

nl uusiutuneessa tilanteessa hoidon valinta perustuu potilaan alkuperäiseen hoitojaksoon, hänen kokemiinsa haittavaikutuksiin, siedettävyyteen ja hoitovasteen kestoon. Useimmat potilaat relapsin on hoidettu useita chemoimmunotherapy hoito edessä, koska se on ollut standardi hoidon niin kauan. Nämä potilaat ovat lisääntymiskyvyttömiä. Heille on luontevaa hyödyntää uutta agenttia.

pienempi ryhmä potilaita on saanut etukäteen jonkin uuden hoitomuodon, ja he ovat olleet sille intolerantteja tai sairastuneet relapsoituneeseen tautiin. Jos potilas on hoidettu uusi agentti edessä ja sitten pahenemisvaiheita, vaihtoehdot ovat chemoimmunoterapia tai muu Uusi agentti. Jos toinen uusi agentti kohdistaa saman reitin kuin ensimmäinen, potilas voi silti saavuttaa vasteen, vaikkakin lyhyemmän, kuten matolta ja kollegoilta saadut uudet tiedot osoittavat. Voi olla parempi käyttää toista uutta hoitoa eri kohde. Tiedot puuttuvat vielä hyödyllisyydestä pelastaa chemoimmunotherapy jälkeen potilas on uusiutunut uusi agentti edessä.

kliiniset tutkimukset, joissa arvioidaan uusia lääkeaineita etukäteen, antanevat jonkinlaisen käsityksen siitä, mikä on paras tapa sekvensoida hoito lähitulevaisuudessa. Voiko ensilinjan hoitoa uudella oraalisella estäjällä seurata kemoterapiahoito? Meillä on kokemusta päinvastaisesta: ensimmäinen hoito chemoimmunotherapy jälkeen suun kautta estäjät, joka näyttää toimivan hyvin. Mutta nyt kun potilaat saavat uusia agentteja, mitä tapahtuu, kun he tarvitsevat pelastushoitoa? Onko oikea tapa sekvensoida uudet lääkkeet ja kemoterapiahoito hoito? On haastavaa löytää vastaus,koska se vaatii kliinisen tutkimuksen, jossa kaikki potilaat hoidetaan järjestyksessä samalla hoito. Tällä hetkellä väestöllä on monipuolinen hoitohistoria.

kun uudemmat hoidot siirtyvät etulinjan hoitoon, uusiutuneessa sairaudessa kemoterapiahoidolla saattaa olla suurempi rooli. Poikkeuksena voivat olla potilaat, jotka ilmoittautuvat kliiniseen tutkimukseen uudella kohdennetulla hoidolla, joka on vielä kehitteillä. Yhteisössä, kuitenkin, jos potilas on hoidettu uusia aineita etukäteen ja on intolerantti näitä aineita tai pahenemisvaiheita ja kehittyy etenevä sairaus, niin monet lääkärit todennäköisesti määrätä chemoimmunoterapia hoito, kuten bendamustiini / rituksimabi tai monoklonaalinen vasta-aine, jos potilas on vanhempi ja heikko useita samanaikaisia sairauksia.

H& O mitkä ovat joitakin uusia tutkimusaloja?

NL useissa tutkimuksissa on yhdistetty uusia aineita (kuten ibrutinibi ja venetoclax) keskenään tai muiden kemoterapiahoitojen tai monoklonaalisten vasta-aineiden kanssa. Tutkijat yrittävät selvittää kliinisten kokeiden avulla, onko mahdollista turvallisesti yhdistää uusia aineita kemoterapiahoitoon ja miten nämä hoidot voidaan parhaiten järjestää. Useissa tutkimuksissa arvioidaan myös minimaalisen jäännössairauden (MRD) roolia ja sitä, pystyvätkö potilaat, jotka saavuttavat MRD-negatiivisuuden, katkaisemaan suun kautta annettavan hoidon (verrattuna nykyiseen lähestymistapaan, jossa näitä suun kautta annettavia aineita jatketaan loputtomiin). Lisäksi tutkitaan edelleen kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluhoidon roolia. On myös useita toisen sukupolven muotoiluja jo hyväksytty uusia hoitoja, jotka pyrkivät parantamaan, kun sivuvaikutuksia profiileja. Lopuksi, on aina uusia hoitoja, jotka ovat kehitteillä, koska mikään nykyisistä hoidoista ei ole parantava vielä.

Disclosure

tohtori Lamannan laitos on saanut tutkimusrahoitusta gileadilta, Abbvielta, Genentechiltä, Infinityltä ja ProNai Therapeuticsilta. Tri Lamanna on Gileadin, AbbVien, Pharmacyclics/Janssen ja Celgenen neuvottelukunnissa.

ehdotetut lukemat

Bachow SH, Lamanna N. Evolving strategies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia in the upfront setting. Curr Hematol Malig Rep. 2016; 11(1):61-70.

Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Pitkäaikaiset remissiot FCR chemoimmunotherapyn jälkeen aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla on KLL: a: päivitetty tulokset kll8-tutkimuksesta. Verenkierto. 2016;127(2):208-215.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisibi ja rituksimabi uusiutuneessa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

Lamanna N. uudet oraaliset pienet molekyylit kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa. Syöpä. 2015;121(12):1917-1926.

Lamanna N. optimaalinen ensilinjan hoito aiemmin hoitamattomalle krooniselle lymfaattiselle leukemialle: kinaasin estäjien tapauksessa. Onkologia (Williston Park). 2015;29(6):443, 445.

Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Sekventiaalisella kinaasinestäjähoidolla hoidettujen KLL-potilaiden tulokset: todellinen kokemus . Verenkierto. doi: 10.1182 / veri-2016-05-716977.

O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Vaiheen 2 tutkimus idelalisibilla ja rituksimabilla aiemmin hoitamattomilla iäkkäillä potilailla, joilla oli krooninen lymfaattinen leukemia. Verenkierto. 2015;126(25):2686-2694.

Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P, et al. Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial. Verenkierto. 2014;123(21):3247-3254.

Tam CS, O ‘ Brien S, Wierda W, et al. Pitkän aikavälin tulokset fludarabiini, syklofosfamidi, ja rituksimabi hoito kuin ensimmäinen hoito krooninen lymfaattinen leukemia. Verenkierto. 2008;112(4):975-980.

Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabiini -, syklofosfamidi-ja rituksimabihoidolla saavutetaan pitkäaikainen taudista vapaa elinaika IGHV-mutatoituneessa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa. Verenkierto. 2016;127(3):303-309.