Unraveling the patophysiology of chronic stroke leesies could yield treatments for stroke-related dementia

maailmanlaajuisesti noin 10 miljoonaa ihmistä selviytyy iskeeminen aivohalvaus vuosittain ja vaikka patofysiologia aivohalvauksen aivojen akuutin vaiheen aikana on hyvin määritelty, paljon vähemmän tiedetään patofysiologia kroonisen vaiheen. Tämän lisäksi toipumisen mekanismeista tiedetään suhteellisen vähän, eikä Yhdysvalloissa ole FDA: n hyväksymiä hoitoja, jotka parantaisivat potilaiden toipumista aivohalvauksen jälkeen. Lisäksi yli kolmannes aivoinfarktista selvinneistä sairastuu aivoinfarktin jälkeen uuteen dementiaan, jonka syyt ovat vielä epäselviä. Siksi näiden aivoinfarktiin liittyvien dementiapotilaiden hoitojen kehittämiselle on pakottava tarve sekä lisääntynyt panostus kroonisen aivoinfarktin vaurioiden patofysiologian luonnehtimiseen niin eläinmalleissa kuin ihmisissäkin.

iskeemisen aivohalvauksen akuutissa vaiheessa, joka kestää noin 24 tuntia, veren virtauksen rajoittaminen tietylle aivojen alueelle johtaa hapen ja glukoosin vähenemiseen alle solujen homeostaasin ylläpitokynnyksen. Tämä johtaa solujen kuolemaan eksitotoksisuudella, oksidatiivisen ja nitratiivisen stressin ja tulehduksen induktiolla. Seuraavien päivien aikana subakuutissa vaiheessa eksitotoksisuus ja oksidatiivisen ja nitratiivisen stressin induktio häviävät, mutta solukuolema jatkuu tulehduksen vuoksi. Seuraavien 2 viikon aikana tulehdus ja apoptoosi häviävät ja infarkti alkaa korjaantua, ja noin 2 viikon kuluttua vaurioalue suljetaan epäkypsällä gliasarvella ja lokeroidaan pois viereisestä parenkyymistä. Glioosi jatkuu seuraavat pari viikkoa, ja 7 viikon kuluttua on havaittavissa kypsä gliasarvi ja vaurio ilmenee kroonisena infarktina. Tämä ei kuitenkaan ole paranemisprosessin loppu; 7 viikon kuluttua nekroottinen kudos ja turvotus eivät ole vielä täysin resorboituneet, veri–aivoeste ei ole vielä täysin palautunut, ja immuunisolut ja proinflammatoriset sytokiinit ovat edelleen yleisiä leesiossa .

tulevaisuuden aivoinfarktitutkimuksen keskeinen painopistealue onkin kroonisen aivohalvauksen patofysiologian kokonaisvaltaisempi luonnehtiminen. Meidän on määritettävä tarkasti, kuinka kauan tulehdus–ja veri-aivoesteen toimintahäiriö kestää aivohalvauksen jälkeen, koska jokainen näistä prosesseista voi edelleen aiheuttaa lievän, mutta jatkuvan solukuoleman aivohalvausta ympäröiviin parenkymoihin viikkojen, kuukausien ja mahdollisesti jopa vuosien ajan aivohalvauksen jälkeen. Nämä prosessit voivat olla syynä aivoinfarktiin liittyvään dementiaan joillakin potilailla. Tämän tueksi aivoinfarktia sairastavilla dementiapotilailla havaitaan aivoinfarktia ympäröivien kudosten surkastumista, veri–aivoesteen toimintahäiriöitä ja lisääntynyttä tulehdusta veressä .

lisäksi kollegani ja minä kehitimme äskettäin hiirimallin aivoinfarktin jälkeisestä viivästyneestä kognitiivisesta toimintahäiriöstä ja havaitsimme, että kognitiiviset häiriöt korreloivat halvausleesiossa viivästyneen adaptiivisen immuunivasteen ilmaantumiseen. Vaste on ilmeinen 7 viikon kuluttua, mutta ei 1 viikon kuluttua aivoinfarktista, ja se tapahtuu samanaikaisesti vasta-aineiden, sytokiinien ja T-solujen tunkeutumisen kanssa vierekkäisille aivoalueille. Tärkeää on, että osoitimme, että B-lymfosyyttien geneettinen ja farmakologinen ablaatio on yksi tapa estää aivoinfarktin jälkeisten viivästyneiden kognitiivisten vajeiden kehittyminen c57bl / 6-hiirillä .

tämä antaa sysäyksen tutkia, voivatko B-solut olla viivästyneen kognitiivisen heikkenemisen aiheuttaja joillakin potilailla, joilla on diagnosoitu aivohalvaukseen liittyvä dementia. Kuitenkin, vaikka 100% c57bl/6 hiiristä tutkimuksessamme kehittivät viivästyneen ja kroonisen B-soluvasteen aivohalvausleesiossa aivohalvauksen jälkeisinä viikkoina, ihmisillä löysimme vain todisteita B-solujen soluttautumisesta kroonisen aivohalvauksen leesioihin 45%: lla analysoimistamme aivoinfarktiin liittyvistä dementiapotilaista . Potilailla, joilla on diagnosoitu aivohalvaukseen liittyvä dementia, joka on vaskulaarisen dementian alaluokka, on usein useita liitännäissairauksia, kuten ikä, periventrikulaarinen valkoisen aineen sairaus, muunlainen vaskulaarinen dementia ja Alzheimerin tauti . Siksi B-soluvasteen kohdistaminen aivohalvaukseen ei ole ihmelääke aivohalvaukseen liittyvään dementiaan, mutta käynnissä olevat tutkimukset osoittavat, että poikkeava B-soluvaste voidaan pian lisätä sen erotusdiagnoosiin.

kroonisen aivohalvauksen leesioiden tarkempi luonnehtiminen voi paljastaa aivohalvauksen patofysiologiasta muita seikkoja, jotka saattavat häiritä toipumista. Esimerkiksi Kun tutkimme B-lymfosyyttien ja aivoinfarktin jälkeisten viivästyneiden kognitiivisten vajeiden suhdetta, emme havainneet B-lymfosyyttejä tai plasmasoluja aivoytimen ulkopuolella missään arvioimassamme hiiressä. Tämä piti paikkansa useiden aikapisteiden kohdalla, niinkin myöhään kuin 3 kuukautta aivohalvauksen jälkeen. Sen sijaan näytti siltä, että aivoytimen plasmasolujen tuottamat vasta-aineet läpäisivät gliasolujen arven aivohalvauksen jälkeisinä viikkoina tunkeutuakseen ympäröivään aivokudokseen ja välittääkseen viivästynyttä kognitiivista toimintahäiriötä. Tärkeää on, että tämä osoittaa, että glias-arvet eivät sisällä molekyylejä, joilla on mahdollisesti neurodegeneratiivisia ominaisuuksia, joita tuotetaan tai muuten esiintyy kroonisissa aivohalvauksen leesioissa.

tästä seuraa, että aivohalvauksen leesiot voivat tuntemattomassa määrin olla aivoinfarktin leesioissa esiintyvien neurodegeneratiivisten molekyylien, kuten vasta-aineiden ja sytokiinien, kroonisia ja sääntelemättömiä sisäänmenokohtia neuropiiliin sekä tekijöitä, jotka vuotavat kypsymättömistä verisuonista, jotka säilyvät kuukausia aivoinfarktissa . Näiden tekijöiden krooninen vuotaminen gliasarven kautta neuropiiliin voi olla yleinen toipumisen este. Kun aivoinfarktin vauriot sijaitsevat muistin, harkintakyvyn, kielen, monimutkaisten motoristen taitojen tai muiden tärkeiden älyllisten toimintojen kannalta tärkeiden aivoalueiden läheisyydessä, tämä voi olla myös aivoinfarktiin liittyvän dementian syy.

tämän mahdollisuuden puolesta on epätodennäköistä, että gliasarvien etulinjan muodostavat astrosyytit liittyisivät toisiinsa tiukoin liitoksin. Tämä johtuu siitä, että huolimatta vuosikymmenten tutkimuksesta veri–aivoesteen fysiologiasta ja aivojen tiiviiden liitosten sijainnista, gliasolujen arven astrosyyttien ei ole koskaan raportoitu tarttuvan toisiinsa tällä tavalla. Siksi se, miten ja miten tehokkaasti glia-arvet tiivistävät aivojen vaurioalueita, antaa aihetta lisätutkimuksiin. Parhaimmillaan glial arvet ovat kehittyneet mekanismit tiivistys alueilla vaurioita, jotka eivät vaadi läsnäoloa tiukkoja liittymiä, ja pahimmillaan, sivustoja iskeeminen vamma ovat epätäydellisesti suljettu ja mahdollistaa pääsyn aivoihin neurotoksisia tekijöitä läsnä aivohalvaus vaurioita loputtomiin. Todellinen vastaus on todennäköisesti jossain näiden kahden mahdollisuuden välillä ja vaihtelee potilaasta toiseen.

vaikka aiemmin keskityimme hiirillä tekemissämme tutkimuksissa B-soluihin aivoinfarktiin liittyvän dementian mahdollisena aiheuttajana, on vielä selvittämättä, onko aivoinfarktin kroonisessa tulehdusreaktiossa muita seikkoja, jotka edistävät viivästyneiden kognitiivisten vajeiden kehittymistä. Esimerkiksi aivohalvauksen jälkeen aivoihin kohdistuu ainutlaatuinen ja hieman hidas prosessi, jota kutsutaan nesteytetyksi nekroosiksi. Tämä prosessi tapahtuu paiseet koko kehon ja on yleensä aiheuttanut bakteeri-infektio. Nesteytetty nekroosi on kuitenkin haavan paranemisen tunnusmerkki aivovammoissa, kuten aivohalvauksessa ja traumaattisessa aivovammassa, vaikka bakteeri-infektiota ei olisikaan.

nesteytetty nekroosi voi siis olla kroonisen aivohalvauksen patofysiologiaan kuuluva piirre, joka voimistaa aivoinfarktin jälkeistä vammaa. Julkaisemattomat tietomme viittaavat siihen, että makroskooppisella, mikroskooppisella ja molekyylitasolla nesteytetyllä nekroosilla on samanlaiset ominaisuudet kuin ateroskleroosilla. Tässä suhteessa tiedetään, että korkeat hapetetun alhaisen tiheyden lipoproteiinin, kolesterolin huonon muodon, pitoisuudet aiheuttavat ateroskleroosia. Tärkeää on, että kolesteroli on tärkeä hermosolukalvojen ja myeliinin rakenneosa, ja siksi se on tärkeä osa ihmisen aivoja . On mahdollista, että aivovamman aiheuttama nesteytynyt nekroosi johtuu aivojen kohonneesta kolesterolipitoisuudesta. Tämän seurauksena neuronaalinen kudosvaurio voi aiheuttaa kroonisemman ja aggressiivisemman proinflammatorisen (M1) polarisoituneen makrofagivasteen sen sijaan, että se olisi hyödyllisempi korjaava (M2) makrofagivaste, kuten se, joka nähdään vähemmän rasvapitoisissa kudoksissa vamman jälkeen . Tämä on toinen tutkimaton alue krooninen aivohalvaus, joka vaatii tutkimusta.

tämän mahdollisuuden puolesta, Wang et al. äskettäin osoittanut, että lipidien kertyminen makrofagien jälkeen selkäytimen vamman johtaa heidät kehittämään ominaisuuksia vaahto soluja, ja hyväksyä krooninen proinflammatory fenotyyppi. On mielenkiintoista nähdä, haittaako tämä prosessi palautumista sekä selkäytimessä että aivoissa . Wang ym. ehdottaa, että hoidot, jotka edistävät ateroskleroosin regressiota, kuten statiinit, ja/tai aineet, jotka tukahduttavat proinflammatorisia makrofagivasteita, voisivat vähentää tai jopa estää kroonisen tulehdusvasteen keskushermoston vammoihin, edistää terveellisempää paranemista ja parantaa elpymistä. Aivoinfarktin tapauksessa ne voisivat ehkä jopa estää aivoinfarktin jälkeisen dementian kehittymisen.

Yhteenveto

viimeisten vuosikymmenten aikana sekä eläinmalleilla että ihmisillä on tehty laajoja tutkimuksia, jotka ovat luonnehtineet aivoinfarktin patofysiologiaa ensimmäisten viikkojen aikana. Infarktin kroonista vaihetta on sen sijaan tutkittu hyvin vähän. Tämä on tärkeä alue tulevalle tutkimukselle, koska, kuten aiemmin mainittiin, yli 10 miljoonaa ihmistä maailmassa selviytyy aivohalvauksesta vuosittain ja yli kolmannes näistä eloonjääneistä sairastuu myöhemmin dementiaan. Tämän dementian syy tai syyt ovat epäselviä, eikä tällä hetkellä ole neuroprotektiivisia lääkkeitä, jotka voivat parantaa palautumista ja tarjota kognitiivista suojaa kroonisessa ajassa. On mahdollista, että aivoinfarktista toipumisen kroonisessa vaiheessa tapahtuu edelleen hermoston rappeutumisprosesseja, ja tämä on lupaava kohde aivoinfarktiin liittyvän dementian hoitojen kehittämiselle.