verensiirron komplikaatiot

serious hazards of transfusion (SHOT) – järjestelmä on kerännyt vapaaehtoisjärjestöiltä vuodesta 1996 lähtien tietoja merkittävistä haittavaikutuksista, jotka johtuvat veren komponenttien siirtämisestä. Kuitenkin sen jälkeen, kun Euroopan unionin direktiivi veren turvallisuudesta ja laadusta pantiin täytäntöön vuonna 2005, kaikkien Veripalvelulaitosten ja sairaaloiden veripankkien on nyt ilmoitettava Terveysministerille kaikista vakavista haittavaikutuksista, jotka johtuvat veren turvallisuudesta tai laadusta.”1

vuonna 2004 Isossa-Britanniassa annettiin 3,4 miljoonaa verikomponenttia ja 539 tapausta ilmoitettiin vapaaehtoisesti ammuttavaksi. Tämä merkitsee 19 prosentin kasvua vuoteen 2003 verrattuna. Raportoinnin muuttuessa pakolliseksi kerättyjä tietoja ei ole vielä saatavilla (tekijän verkkosivut).1

verensiirron vakavat komplikaatiot on esitetty taulukossa 1. Vaikka immunologisesti välittyvät reaktiot verensiirtotuotteisiin ovat mahdollisesti vakavia, anestesialääkärit kohtaavat todennäköisimmin massiivisen verensiirron ja verensiirtoon liittyvän akuutin keuhkovaurion (TRALI). Nämä haittatapahtumat ovat erittäin merkityksellisiä ammattikunnallemme, ja niistä keskustellaan ensin.

massiivinen verensiirto

massiivinen verensiirto määritellään potilaan kokonaisveritilavuuden korvaamiseksi <24 h. 2 poikkeamia, joista aiheutuu vaikutuksia hyytymistilanteeseen, seerumin biokemiaan, happo–emästasapainoon ja lämpötilan homeostaasiin.

koagulaatio

massiivinen punasolujen (RBC) siirto voi johtaa laimentavaan koagulopatiaan, koska plasman redusoidut punasolut eivät sisällä hyytymistekijöitä eivätkä verihiutaleita. Toiseksi verenvuoto voi viivästyneen tai riittämättömän perfuusion seurauksena johtaa disseminoituneeseen intravaskulaariseen koagulaatioon. Tämä aiheuttaa verihiutaleiden ja hyytymistekijöiden kulutusta ja saattaa selittää hyytymistutkimusten numeerisen vääristymisen suhteessa verensiirtojen määrään. Hyytymistekijöiden aggressiivinen, odottava korvaaminen tuoreella pakastetulla plasmalla (FFP), verihiutaleilla ja kryopresipitaatilla on tarpeen, jotta tämä koagulopatia ei muuttuisi niin vakavaksi, että verenvuoto pahenisi.2

biokemia

hypokalsemia

punasolut additiivisessa liuoksessa sisältävät vain pieniä määriä sitraattia, mutta FFP ja verihiutaleet sisältävät paljon suurempia pitoisuuksia. Sitraatti sitoo kalsiumia, mikä alentaa ionisoituneen plasman kalsiumpitoisuutta. Tämä estyy yleensä nopealla maksametabolialla, ellei potilas ole hypoterminen.2 kalsium on tärkeä osatekijä erityisesti hyytymisessä, ja sillä on keskeinen rooli sydänlihaksen, luuston ja sileiden lihasten supistumiskyvyn välittäjänä. Hypokalsemia aiheuttaa EKG: ssä hypotensiota, pientä pulssipainetta, tasaisia ST-segmenttejä ja pidentyneitä QT-aikoja. Jos hypokalsemiasta on kliinistä, biokemiallista tai EKG-näyttöä, se tulee hoitaa hitaalla 10%: n (5 ml) kalsiumglukonaatti-injektiolla laskimoon.2

hyperkalemia

veren kaliumpitoisuus nousee varastoinnin aikana jopa 5−10 mmol u-1. Verensiirron jälkeen RBC-kalvon Na + – K+ ATPaasi-pumppausmekanismi käynnistetään uudelleen ja solujen kaliumin takaisinotto tapahtuu nopeasti. Hyperkalemiaa esiintyy harvoin massiivisten verensiirtojen aikana, ellei potilas ole myös hypoterminen ja asidoottinen.2

happo-emäs-poikkeavuudet

jokainen punasolujen yksikkö sisältää 1-2 mmol happoa. Tämä syntyy antikoagulantin sitruunahaposta ja varastoinnin aikana tuotetusta maitohaposta; tämän hapon metabolia on yleensä hyvin nopeaa. Sitraatti metaboloituu maksassa bikarbonaatiksi ja massiivisen verensiirron aikana voi esiintyä metabolista alkaloosia. Potilaan happo-emästila riippuu myös kudosperfuusiosta, ja asidoosi paranee usein riittävän nesteelvytyksen jälkeen.2

hypotermia

punasoluja säilytetään 4°C: ssa.nopea verensiirto tässä lämpötilassa laskee nopeasti vastaanottajan sisälämpötilaa ja heikentää edelleen hemostaasia. Hypotermia vähentää sitraatin ja laktaatin aineenvaihduntaa ja lisää hypokalsemian, metabolisen asidoosin ja sydämen rytmihäiriöiden todennäköisyyttä. Ytimen lämpötilan lasku siirtää oksihemoglobiinin dissosiaatiokäyrää vasemmalle, mikä vähentää kudoksen hapensaantia aikana, jolloin se olisi optimoitava. Tämä lämpötilan lasku voidaan minimoida lämmittämällä kaikkia suonensisäisiä nesteitä ja käyttämällä pakotettuja ilmankiertoa lämmittäviä peitteitä säteilylämpöhäviön vähentämiseksi.2

verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio

TRALI on yleisin vakavan sairastuvuuden ja kuoleman aiheuttaja verensiirron jälkeen. Se esiintyy akuuttina hengitysvaikeusoireyhtymänä (Ards) joko verensiirron aikana tai 6 tunnin kuluessa verensiirrosta.3

kliiniset piirteet

hypoksemia, dyspnea, syanoosi, kuume, takykardia ja hypotensio johtuvat ei-kardiogeenisestä keuhkopöhöstä. Radiologinen ulkonäkö on molemminpuolinen keuhkoinfiltraatio, joka on ominaista keuhkopöhölle. On tärkeää erottaa TRALI muista syistä ARDS kuten verenkierron ylikuormitus tai sydänlihaksen tai läppävika sydänsairaus. Tralin invasiivinen seuranta osoittaa normaalit intrakardiaaliset paineet.3

patogeneesi

Tralin patogeneesille on tunnistettu kaksi eri mekanismia: immuuni (vasta-ainevälitteinen) ja ei-immuuni. Immuuni TRALI johtuu siitä, että luovuttajan veren plasmassa on leukosyyttien vasta-aineita, jotka kohdistuvat vastaanottajan ihmisen leukosyytti-antigeeneihin (Hla) ja ihmisen neutrofiilien alloantigeeneihin (hna). Vastaanottajan vasta-aineet aiheuttavat TRALIA vain harvoin. Jopa 40%: lla potilaista leukosyyttien vasta-aineita ei voida havaita luovuttajalla eikä vastaanottajalla. Näissä tapauksissa on mahdollista, että luovuttajan verisolujen kalvoista vapautuvat reaktiiviset lipidituotteet toimivat laukaisevina tekijöinä. Tätä kutsutaan ei-immuuniksi TRALIKSI.3

kohdesolu TRALIN molemmissa muodoissa on neutrofiilien granulosyytti. Akuutin vaiheen kiertonsa aktivoituessa nämä solut siirtyvät keuhkoihin, joissa ne jäävät loukkuun keuhkojen mikroverisuonistoon. Tällöin vapautuu hapettomia radikaaleja ja muita proteolyyttisiä entsyymejä, jotka tuhoavat keuhkojen kapillaarien endoteelisoluja. Kehittyy keuhkokapillaarivuoto-oireyhtymä, jossa nesteen ja proteiinin eksudaatio keuhkorakkuloihin johtaa keuhkopöhöön. Suurin osa reaktioista on vakavia ja usein hengenvaarallisia; 70 prosenttia vaatii koneellista ilmanvaihtoa ja 6-9 prosenttia on hengenvaarallisia. Lopullinen diagnoosi edellyttää vasta-aineiden osoittamista. Ei-immuunilla TRALILLA kuolleisuus on pienempi, ja oireyhtymää esiintyy pääasiassa kriittisesti sairailla potilailla.3

ilmaantuvuus

tarkkaa ilmaantuvuutta ei tunneta. Immuuni-TRALIA on raportoitu esiintyvän yleisellä frekvenssillä 1: 5000 verensiirtoyksiköstä ja ei-immuuni-TRALIA yleisyydellä 1: 1100.3 vuoden 2004 ROKOTUSRAPORTISSA kuvataan 13 reaktiota seuraavasti: 6 FFP: lle, 4: lle verihiutaleille, 2: lle pakkasoluille ja 1: lle kokoverelle. FFP: hen ja verihiutaleisiin liittyvien reaktioiden todennäköisyyden arvellaan johtuvan niiden suuresta plasmakomponentista verrattuna pakkasoluihin ja kryopresipitaattiin, joiden plasmakomponentti on alhainen. Näiden kahden verensiirtovalmistetyypin välillä on 10-kertainen plasmaero; 300 ml verrattuna 30 ml: aan.1 trali-riskin pienentämiseksi toteutettuihin toimenpiteisiin kuuluu plasman hankkiminen FFP: tä ja trombosyyttisuspensiota varten yksinomaan miespuolisilta luovuttajilta; HLA-vasta-aineet ovat yleisempiä moniparoisilla naisilla raskauden aikana tapahtuvan elinsiirron seurauksena. Immuuni-TRALIN esiintyvyys on myös vähentynyt merkittävästi siirretyn veren leukodepletaation myötä (tekijän verkkosivu).

hemolyyttiset verensiirtoreaktiot

verensiirron vakavimmat komplikaatiot johtuvat vastaanottajan plasman vasta-aineiden ja luovuttajan punasolujen pinta-antigeenien yhteisvaikutuksista. Vaikka yli 250 RBC-ryhmän antigeenia on kuvattu, ne eroavat toisistaan mahdollisuuksiltaan aiheuttaa immunisaatiota. Suurin osa kliinistä merkitystä reaktioista johtuu Abo-ja Rhesus-d-ryhmistä.

veriryhmän vasta-aineet ovat joko luonnollisia tai immuuneja. Luonnossa esiintyviä vasta-aineita on plasmassa henkilöillä, joilta puuttuvat vastaavat antigeenit. Tärkeimmät ovat anti-A ja anti-B, ja ne ovat yleensä IgM-luokkaa. Immuunivasta-aineet kehittyvät tutkittavan altistuttua RBC-bakteereille, jotka ilmentävät antigeenejä, joita heiltä puuttuu. Tämä johtuu aiemmista verensiirroista tai elinsiirroista raskauden aikana. Ne ovat yleisesti IgG alkuperää.

hemolyyttiset verensiirtoreaktiot voivat olla joko välittömiä tai viivästyneitä.

välittömät reaktiot

yhteensopimattomuus luovuttajan RBC–antigeenien ja vastaanottajan plasman vasta-aineiden välillä aiheuttaa antigeeni-vasta-ainekompleksin, joka aiheuttaa komplementinsitoutumista, intravaskulaarista hemolyysiä ja lopulta verensiirretyn veren tuhoutumisen. Reaktion vaikeusaste riippuu vastaanottajan vasta-ainetitteristä. Vakavat reaktiot johtuvat useimmiten ABO-yhteensopimattomuudesta, ja ne voivat saostua vain muutaman millilitran verensiirtomääristä.4, 5

oireet ilmenevät pian verensiirron aloittamisen jälkeen. Tietoisella potilaalla niitä ovat pään, rintakehän ja kyljen kipu, kuume, vilunväristykset, punoitus, jäykkyys, pahoinvointi ja oksentelu, urtikaria, hengenahdistus ja hypotensio. Nukutuspotilailla nämä piirteet voivat olla peitettyjä ja ensimmäiset merkit voivat olla hypotensio ja lisääntyneeseen veren tuhoutumiseen liittyvät piirteet, kuten hemoglobinuria ja disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio.4,5

nämä reaktiot ovat lääketieteellisiä hätätilanteita. Näin ollen reaktion hallinta edeltää sen syyn tutkimista. Verensiirto tulee lopettaa välittömästi ja kiinnittää huomiota sydämen ja hengitysteiden tukeen sekä riittävän munuaisperfuusion ylläpitoon. Mikrovaskulaarinen tromboosi ja hemoglobiinin Laskeuma distaaliseen munuaistiehyeeseen voivat johtaa akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan. Sademäärä on kääntäen yhteydessä virtsan virtaukseen. Suonensisäisiä nesteitä, vasopressoreita ja diureetteja tulee antaa munuaisten perfuusiopaineen ylläpitämiseksi ja diureesin tuottamiseksi. Jos potilaalle kehittyy akuutti munuaisten vajaatoiminta, hemofiltraatiota tulee harkita.4, 5

hemolyyttiset verensiirtoreaktiot on tutkittava kiireellisesti. Annetut verensiirtovalmisteet on dokumentoitava huolellisesti ja palautettava laboratorioon verensiirron jälkeisen verinäytteen kanssa. Uusintaveriryhmäanalyysi ja yhteensopivuustestaus suoritetaan. Todellisen hemolyyttisen verensiirtoreaktion tapauksessa suora antiglobuliinitesti (Coombsin testi) on positiivinen, koska luovuttajan punasolut on päällystetty vastaanottajan vasta-aineella. Hemoglobinemia, hemoglobinuria ja seerumin konjugoitumattoman bilirubiinin ja laktaattidehydrogenaasin pitoisuuksien nousu ovat hyödyllisiä diagnoosin varmistamisessa.4,5

viivästyneet reaktiot

luovuttajan RBC-antigeenin ja plasman vasta-ainevuorovaikutukset, jotka aiheuttavat tämän verensiirtoreaktion alaryhmän, johtuvat yleisemmin yhteensopimattomuudesta pienten veriryhmien, kuten rhesuksen ja Kiddin, kanssa. Verensiirtoa edeltävässä vasta-aineseulonnassa nämä potilaat ovat yleensä negatiivisia, koska heidän vasta-ainetitterinsä ovat liian alhaiset havaittavaksi. Kuitenkin edelleen altistuessa antigeenille niiden vasta-ainetuotanto lisääntyy huomattavasti; tätä kutsutaan anamnestiseksi vasteeksi. Tällaiset vasta-aine-antigeeni-interaktiot eivät aktivoi komplementtijärjestelmää, joten kyseessä on pikemminkin ekstravaskulaarinen kuin intravaskulaarinen hemolyysi. RBC: t päällystetään IgG: llä, minkä jälkeen reticuloendothelial-järjestelmä poistaa ne.4,5

vasta-ainepitoisuuden pienuus merkitsee sitä, että punasolujen tuhoutuminen viivästyy. Siirretyt solut tuhoutuvat vaihtelevan 7-21 päivän jakson jälkeen. Viivästyneen hemolyyttisen verensiirtoreaktion indikaattoreita ovat hematokriitin odottamaton väheneminen verensiirron jälkeen, keltaisuus (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) ja positiivinen suora antiglobuliinitesti.5

viivästyneitä verensiirtoreaktioita on vaikea estää, sillä hyvin alhaisia vasta-ainetittereitä vastaanottajan plasmassa ei ole helppo havaita. Myöhempi vasta-ainetuotanto voi vaikeuttaa myöhempiä verensiirtoja.

Ei-hemolyyttiset kuumereaktiot

nämä reaktiot ovat hyvin yleisiä eivätkä yleensä hengenvaarallisia. Reaktiot johtuvat luovuttajan leukosyytti-antigeeneistä, jotka reagoivat vastaanottajan plasmassa oleviin vasta-aineisiin. Nämä vasta–aineet reagoivat leukosyyttien kanssa muodostaen leukosyytti—antigeeni-vasta-ainekompleksin, joka sitoo komplementtia ja johtaa endogeenisten pyrogeenien-IL-1, IL-6 ja TNFa: n vapautumiseen. Ei-hemolyyttisiä kuumereaktioita voi esiintyä myös trombosyyttisiirtojen jälkeen, eivätkä ne johdu vasta-aineista vaan säilytyspussiin kertyneistä kontaminoivista leukosyyteistä saaduista sytokiineistä.4 sen jälkeen, kun yleinen leukodepletiitti otettiin käyttöön vuonna 1999, sekä punasoluihin että trombosyytteihin kohdistuvien kuumereaktioiden on havaittu vähentyneen huomattavasti.

ei-hemolyyttisten kuumereaktioiden oireita ovat kuume, vilunväristykset, päänsärky, lihaskipu ja yleinen huonovointisuus. Harvoin ne voivat kehittyä hypotensioon, oksenteluun ja hengitysvaikeuksiin. Puhkeaminen tapahtuu verensiirron aikana tai useita tunteja sen jälkeen, ja reaktion vakavuus riippuu leukosyyttien kuormituksesta ja verensiirron nopeudesta. Kuume on ominaista sekä ei-hemolyyttisille kuumeisille että hemolyyttisille verensiirtoreaktioille. Nämä kaksi diagnoosia voidaan erottaa suoralla antiglobuliinitestillä. Tämä on negatiivinen kuumereaktioissa, koska plasman vasta-aineita ei kiinnitetä luovuttajiin punasoluihin.4, 5

nykykirjallisuudessa on kiistelty siitä, tulisiko verensiirto lopettaa; on kuitenkin yksimielisyyttä siitä, että verensiirtojen määrää tulisi vähentää. Antipyretiikkaa kuten parasetamolia tulee antaa.

allergiset reaktiot

allergiset reaktiot ovat yleisiä ja yleensä lieviä. Suurin osa johtuu siitä, että luovuttajan plasmassa on vieraita proteiineja ja ne ovat IgE-välitteisiä. Tavallisimpia piirteitä ovat kutina ja urtikaria, johon liittyy tai ei liity kuumetta. Verensiirto tulee lopettaa ja antaa anti-histamiineja. Jos oireet häviävät alle 30 minuutissa eikä kardiovaskulaarista epävakautta esiinny, verensiirto voidaan aloittaa uudelleen. Jos oireet uusiutuvat, kyseisen veriyksikön anto on lopetettava.5

anafylaktiset reaktiot ovat harvinaisia verensiirron jälkeen. Niitä esiintyy useimmiten potilailla, joilla perinnöllinen IgA-puutos ja aiemmat IgA-vasta–aineet altistavat vasta-aine-antigeeni-interaktiolle ja sitä seuraavalle anafylaksialle. Tämä reaktio ilmenee heti verensiirron aloittamisen jälkeen eikä se ole annosriippuvainen. Kliinisiä piirteitä ovat urtikaria, hengenahdistus, bronkospasmi, kurkunpään turvotus ja kardiovaskulaarinen kollapsi. Hoito on sama kuin anafylaksian muista syistä, kanssa. v. nesteen elvytys, epinefriinin antaminen vasomotorisen sävyn palauttamiseksi ja bronkospasmin kääntämiseksi, antihistamiinit, kortikosteroidit ja hengitysteiden tuki. Jos tällaisilla potilailla tarvitaan myöhemmin verensiirtoja, on käytettävä pestyjä punasoluja (Plasmajäämä ja siten IgA poistetaan).5

verensiirtoon liittyvät infektiot

bakteeri

veren komponenttien bakteerikontaminaatio on harvinainen verensiirron komplikaatio. Kuitenkin, jos se tapahtuu, mahdollisuus fulminantti sepsis vastaanottaja liittyy korkea kuolleisuus. Se voi johtua kontaminaatiosta suonensisäisesti tai jos oireeton luovuttaja on luovuttamishetkellä baktereeminen. Oireita esiintyy aikana tai pian sen jälkeen verensiirron saastuneen yksikön ja ovat korkea kuume, jäykkyys, punoitus ja sydän-ja verisuonitautien romahdus.

punasoluja säilytetään 4°C: ssa.tämän vuoksi gramnegatiivisten bakteerien, kuten Yersinia enterocolitica-ja Pseudomonas-lajien, kontaminaatio on todennäköisempää, koska ne lisääntyvät nopeasti tässä lämpötilassa. Grampositiiviset bakteerit, kuten Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus ja Bacillus, lisääntyvät helpommin huoneenlämmössä, joten niitä pidetään yleisemmin verihiutaleiden epäpuhtauksina. Tällä hetkellä ei ole saatavilla seulontatestejä bakteerikontaminaation toteamiseksi, joten pussin silmämääräinen tarkastus ennen verensiirtoa on tärkeää. Saastuneet pussit voivat vaikuttaa väriltään epätavallisen tummilta tai sisältää kaasukuplia. Diagnoosi perustuu saman organismin viljelyyn sekä potilaasta että siihen liittyvästä veren komponentista.6

virus

verensiirtoon liittyvien virusinfektioiden esiintyvyys on vähentynyt huomattavasti 1980-luvun puolivälistä lähtien, kun ennen verenluovutusta otettiin käyttöön kyselylomakkeet riskiryhmien tunnistamiseksi. Myös luovutetun veren testaus ennen verensiirtoa on parantunut. Tällä hetkellä luovuttajaverestä seulotaan hepatiitti B, hepatiitti C, HIV 1 ja 2, ihmisen T-solujen lymfotrofinen virus, kuppa ja sytomegalovirus. Taudin tarttuminen voi kuitenkin tapahtua niin sanotussa aikajaksossa eli tartuntaa seuraavana aikana, jolloin luovuttaja on tarttuvainen, mutta seulontatestit ovat negatiiviset.4taulukko 2 osoittaa nykyisen verensiirtoon liittyvän infektion riskin seulotun veren yksiköstä Yhdistyneessä kuningaskunnassa.

prioni

variantti Creutzfeldt-Jakobin tauti (vCJD) on ihmisen prionitauti, jonka aiheuttaa naudan spongiforminen enkefalopatia (BSE). On olemassa teoreettinen riski, että vCJD saattaa tarttua verensiirron välityksellä. Siksi Kansallinen Veripalvelu on ryhtynyt varotoimenpiteisiin. Näitä ovat veren leukotäydennys, veriplasman saaminen fraktiointia varten muista maista kuin Yhdistyneestä kuningaskunnasta ja sellaisten luovuttajien poissulkeminen, jotka ovat itse saaneet verensiirtoja ennen vuotta 1980. Tällä hetkellä hoitoa tai testiä vCJD ei ole olemassa.4

verensiirtoon liittyvä käänteishyljintäsairaus

verensiirtoon liittyvä käänteishyljintäsairaus (GvHD) on hyvin harvinainen verensiirron komplikaatio; viimeisimmässä ROKOTUSRAPORTISSA ei ole tunnistettavia tapauksia. Ilmaantuvuuden väheneminen on johtunut universaalin leukodepletaation toteutumisesta. GvHD voi vaikeuttaa allogeenisia luuydinsiirtoja, mutta niillä, joilla on immuunivajaus, se voi tapahtua yksinkertaisen verensiirron jälkeen. Yhdeksänkymmentä prosenttia tapauksista johtaa kuolemaan. Luovuttajaperäiset immuunisolut, erityisesti T-lymfosyytit, kehittävät immuunivasteen isäntäkudosta vastaan. Kliinisiä oireita ovat makulopapulaarinen ihottuma (joka vaikuttaa tyypillisesti kasvoihin, kämmeniin ja jalkapohjiin), vatsakipu, ripuli ja epänormaalit maksan toimintakokeet. Luovuttaja-T-lymfosyyttien aiheuttama luuytimen kantasolujen tuhoutuminen aiheuttaa pansytopenian. Ehkäisy tapahtuu säteilyttämällä verituotteita, jotka inaktivoivat kaikki luovuttajat lymfosyytit.4, 5

immunomodulaatio

verensiirtopotilaiden immuunijärjestelmän modulaatiomahdollisuus on edelleen jännittävä mutta kiistanalainen verensiirtolääketieteen osa-alue. Munuaissiirrännäisten pidentynyt elossaoloaika potilailla, jotka ovat saaneet ennen elinsiirtoa verensiirron, on todiste tästä vaikutuksesta. Verensiirtoon liittyvä immuunisuppressio ilmenee postoperatiivisten infektioiden lisääntyneenä riskinä, kasvaimen uusiutumisen lisääntymisenä kirurgisen resektion jälkeen, piilevän virusinfektion aktivoitumisena, immuunitulehdustaudin paranemisena ja toistuvan keskenmenon ehkäisemisenä. Näiden vaikutusten arvellaan johtuvan luovuttajien leukosyyteistä, ja ne liittyvät niiden ilmentämiin I-ja II-luokan HLA-antigeeneihin. On mahdollista, että immunomodulaation etiologia on monitekijäinen, koska laboratoriotutkimukset ovat osoittaneet luonnollisen tappajasolujen aktiivisuuden, IL-2-tuotannon, CD4/CD8-suhteiden ja makrofagifunktion vähenemisen.7