Yhdistetty keuhkofibroosi ja keuhkolaajentuma: paha ja ruma yhtä kaikki?

keuhkolaajentuma on erittäin yleinen potilailla , joilla on idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF) ja nivelreumaan liittyvä interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) ja jotka liittyvät tupakointiin . Keuhkofibroosin ja keuhkolaajentuman (cpfe) yhdistelmän on ehdotettu olevan oireyhtymä , joka perustuu selvästi erottuviin kliinisiin, radiologisiin, toiminnallisiin ja lopputulokseen liittyviin piirteisiin . Cpfe: tä toistettavasti käyttävillä potilailla on selvästi erottuva toiminnallinen profiili, joka koostuu keuhkojen tilavuuksien suhteellisesta säilymisestä ja keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokyvyn suuremmasta vähenemisestä (dlco) . Uraauurtavassa tutkimuksessa Wells et al. osoitettiin, että IPF-ja emfyseemapotilailla oli suuremmat keuhkomäärät 5-10% ja pienempi dlco ∼15% verrattuna pelkästään IPF-potilailla, kun ILD: n laajuus oli korjattu.

cpfe: n Yksilöllistämisellä oireyhtymänä on varmasti kliinistä hyötyä muun muassa diagnosoinnissa , taudin etenemisen seurannassa, kliinisessä tutkimuksessa ja komplikaatioriskissä. Esimerkiksi hunajakennon tunnistaminen rinnan kuvantamisen yhteydessä on haastavaa, sillä keuhkolaajentuman sekoittama verkkokalvo saattaa jäljitellä hunajakennoa . IPF: n etenemisen seurantaan käytettävän pakko vitaalikapasiteetin sarjatrendit ovat cpfe: ssä vähemmän luotettavia, mikä vaikuttaa merkittävästi IPF: n rutiiniseurantaan ja koesuunnitteluun . Jopa puolet cpfe-potilaista kehittää prekapillaarisen keuhkoverenpainetaudin, jonka ennuste on synkkä , ja monet myös kuolevat keuhkosyöpään .

on kuitenkin edelleen epävarmaa, muodostaako CPFE erillisen kokonaisuuden, erityisesti siksi, että cpfe: lle ainutlaatuista patogeenisuutta (lisäksi tupakoinnin riskitekijää, joka liittyy molempiin komponentteihin) ei ole vielä kuvattu, ja kuvantamisominaisuuksien heterogeenisyyden vuoksi (kuva 1) . On kertynyt todisteita siitä , että emfyseemalla ja fibroosilla on useita molekyyli-ja solureittejä ja että geneettiset piirteet, kuten lyhyet telomeerit, voivat altistaa tupakoitsijat kehittämään sekä emfyseeman että fibroosin . Lisäksi jotkin piirteet vaikuttavat oireyhtymälle tyypillisiltä, eikä niitä havaita pelkässä IPF-tai emfyseemassa, varsinkaan paksuseinäisissä suurissa kystissa . Tämä ei kuitenkaan riitä osoittamaan, että cpfe-oireyhtymä olisi erillinen kokonaisuus, eikä keuhkolaajentuman ja fibroosin (kaksi tupakointiin liittyvää tilaa) yhteensattumaa voida vieläkään sulkea pois .

käsitteellisesti yksi mahdollinen lähestymistapa cpfe-oireyhtymän erillisyyden selvittämiseksi olisi osoittaa, että sen tulos eroaa pelkästä IPF-oireyhtymästä. CPFE: n ja IPF: n tulosten vertailu on kuitenkin osoittautunut erittäin haastavaksi monestakin syystä. Joihinkin cpfe: n sarjoihin on kuulunut vain IPF: ää ja siihen liittyvää emfyseemaa sairastavia potilaita, kun taas toisiin on sisältynyt laajemmin muita fibroottisia Ild: itä, joiden ennuste on mahdollisesti parempi (fibroottinen epäspesifinen interstitiaalipneumonia, desquamatiivinen interstitiaalipneumonia, luokittelematon keuhkofibroosi). Joitakin poikkeuksia lukuun ottamatta useimmat tutkimukset eivät ole kvantifioineet fibroosin laajuutta, ja siksi niissä on verrattu potilasryhmiä, joilla oli lähtötilanteessa erilaisia sairauden vaikeusasteita. IPF: n ja CPFE: n funktionaalisen vähenemisen laskettuun nopeuteen on saattanut vaikuttaa myös nuokkumisharha eli funktioparametrien keskimääräisten muutosten laskeminen vain niillä tutkimushenkilöillä, jotka olivat selvinneet hengissä , ja nopeimmin etenevää tautia sairastavien potilaiden seurannassa oli aliedustus. Näiden metodologisten rajoitusten vuoksi tutkimukset ovat toistaiseksi olleet suurelta osin epävarmoja ja ristiriitaisia, ja eri tutkimukset viittaavat siihen, että CPFE: llä voi olla huonompi, samanlainen tai jopa parempi ennuste kuin IPF: llä yksinään. Cpfe: n ennusteen ja kuolleisuutta ennustavien tekijöiden parempaa arviointia tässä potilasryhmässä tarvitaan innokkaasti, jotta voidaan valmistautua tuleviin tutkimuksiin.

to review this issue, Jacob et al. ovat tehneet erittäin huolellisen kuvantamisominaisuuksien arvioinnin retrospektiivisessä kohortissa, jossa oli 272 peräkkäistä IPF-potilasta tietokannastaan. He ovat kvantifioineet keuhkolaajentuman ja ILD: n laajuuden lähtötason korkean resoluution tietokonetomografiassa (HRCT) käyttäen sekä visuaalista analyysiä 5%: n tarkkuudella että tietokonepohjaista analyysiä, jossa käytetään SÄDETYSOHJELMISTOA. Kaiken kaikkiaan 39 prosentilla potilaista oli jokin keuhkolaajentuma HRCT-hoidossa, ja odotetusti näiden keuhkotilavuus säilyi paremmin kuin pelkästään IPF-potilailla.

tämän tärkeän tutkimuksen päätulos oli, että keuhkolaajentuman esiintyminen tai laajuus ei vaikuttanut elossaoloon sen jälkeen, kun sen vaikeusaste oli korjattu lähtötilanteessa. Taudin maailmanlaajuinen laajuus HRCT: llä (fibroosin ja keuhkolaajentuman kokonaisaste) ja lähtötason dlco ennustivat molemmat kuolleisuutta, mikä kuvastaa parenkymaalisen keuhkotuhon yleistä vaikeusastetta, mutta keuhkolaajentuman esiintyminen ei ennustanut kuolleisuutta, kun sitä verrattiin lähtötason yleiseen vaikeusasteeseen.

tämä tärkeä tulos vaikuttaa kuitenkin epäinturitiiviselta, koska se tarkoittaa, että CPFE: tä sairastavilla potilailla olisi sama kuolleisuusriski kuin pelkästään fibroosia sairastavilla potilailla, vaikka heillä olisi ylimääräinen sairaus (emfyseema). Mutta monimuuttuja-analyysissä keuhkolaajentuma ennusti itsenäisesti kuolleisuutta, kun sitä verrattiin lähtötason ILD: n laajuuteen (eikä verrattu lähtötason dlco: hon). On kiinnostavaa, että keuhkolaajentuma korreloi negatiivisesti ILD: n laajuuden kanssa toistaen aikaisempia tutkimuksia, mahdollisesti siksi , että potilaat hakeutuvat lääkäriin ajankohtana, jolloin keuhkojen reservi on heikentynyt ja keuhkojen vaikeusaste aiheuttaa oireita, liittyivätpä ne sitten fibroosiin, keuhkolaajentumaan tai molempien yhdistelmään. Kuten aiemmin on raportoitu, CPFE: tä sairastavilla potilailla oli yleensä vähemmän laaja fibroosi diagnoosihetkellä kuin IPF: ää sairastavilla. Toisin sanoen CPFE: tä sairastavien potilaiden tulos oli yhtä huono kuin pelkkää IPF: ää sairastavien, vaikka heillä oli yleensä vähäisempi fibroosi, ja cpfe: tä sairastavien potilaiden tulos oli huonompi kuin pelkästään IPF: ää sairastavien yhtä suuri ILD: n määrä.

IPF ei näyttänyt etenevän eri tahtiin, kun keuhkolaajentuma oli samanaikaisesti olemassa, eikä keuhkosairauden vaikeusasteessa ollut suuria eroja alaryhmien välillä, kun taudin maailmanlaajuista levinneisyyttä oli mukautettu . Tätä havaintoa tulkittaessa on kuitenkin noudatettava varovaisuutta odotettaessa vahvistusta muissa kohorteissa. Kaikissa tutkimuksissa, erityisesti retrospektiivisessä tutkimuksessa, joka on laadultaan erinomainen, tulokset ovat rajallisia aineiston ja potilasryhmän mukaan.

itse asiassa yksi huomattava rajoitus Jacob et al: n tutkimuksessa. on keuhkolaajentuman suhteellisen vähäinen määrä tutkimuspopulaatiossa, ja johtopäätökset ovat saattaneet poiketa populaatiossa, jolla oli IPF ja vakavampi keuhkolaajentuma. Käytännössä yhdelläkään potilaalla ei ollut obstruktiivista hengityshäiriötä, ja vain 11%: lla (30 potilasta 272: sta) keuhkolaajentuman laajuus oli >15% HRCT: ssä (äskettäin abstraktissa muodossa ilmoitettu kynnysarvo, jonka yläpuolella keuhkolaajentuma muuttuu ajan myötä keuhkojen tilavuudessa). Tämä pieni osuus voi ainakin osittain selittää sen, että keuhkoparenkyyman osallistumisella emfyseemaan tai fibroosiin oli ilmeisesti vastaava vaikutus kokonaiskuolleisuuteen, mikä on jossain määrin ristiriidassa lääkärien kokemuksen ja kirjallisuuden kanssa, jotka osoittavat taudin etenemisen vaihtelevan fibroosin ja emfyseeman välillä. Otetaanpa kuvitteelliset tapaukset (liian yksinkertaistettuna) esimerkkinä. On tuskin ajateltavissa, että potilaalla A, jolla on 5% ILD: n ja 25% emfyseeman laajuus, ja potilaalla B, jolla on 25% ILD: n ja 5%: n emfyseema (kuten potilailla, joita tapaamme silloin tällöin klinikalla), on samanlaiset sairaudet, joiden etenemisnopeus ja kuolleisuusriski ovat samanlaiset, vaikka heidän maailmanlaajuinen (kumulatiivinen) tautimääränsä on vertailukelpoinen.; kun taas on helpompi kuvitella, että potilailla C, joilla on 20% ILD: tä ja 0% emfyseemaa, ja potilailla D, joilla on 10% ILD: tä ja 10% emfyseemaa (samanlainen kuin tutkimukseen osallistuneilla potilailla), tulokset voivat olla jokseenkin vertailukelpoisia. Kotioloissa CPFE: tä sairastavilla potilailla on sama ennuste kuin IPF: ää sairastavilla, vaikka heillä on yleensä vähemmän laaja fibroosi, ja heidän fibroosinsa saattaa edetä samaa tahtia kuin pelkästään IPF: ää sairastavilla potilailla, mutta tiedot eivät ole yhtä vankkoja potilailla, joilla on laajempi emfyseema.

yksi suuri vaikeus cpfe: n ennusteen tutkimisessa on se, miten sopeutua sairauden vakavuuteen, mikä vaikuttaa dramaattisesti tutkimuksen tulokseen. Jacob ym. päätti mukauttaa keuhkosairauden maailmanlaajuista vaikeusastetta, arvioituna joko lähtötason dlco: lla tai taudin kokonaisulottuvuudella HRCT: llä (laskettu yhteen keuhkolaajuuden ja ILD: n laajuuden perusteella). Tällainen postulaatti viittaa jossain määrin siihen, että emfyseeman aiheuttama toiminnallinen heikentyminen vastaa fibroosin aiheuttamaa toiminnallista heikentymistä, ts.kaikenlainen parenkymaalinen tuhoutuminen johtaa samanlaisiin seurauksiin mekanismista riippumatta. Tällä lähestymistavalla keuhkolaajentuma ei vaikuttanut IPF: n ennusteeseen enempää kuin sekä fibroosin että keuhkolaajentuman additiiviset vaikutukset. Tämän menetelmän avulla ei kuitenkaan voida arvioida, vaikuttaako emfyseema tietyn laajuisen fibroosin lopputulokseen. Lisäksi dlco: n säätäminen taudin vakavuuden korvikkeeksi poistaa ryhmien väliset erot pulmonaalihypertension riskissä, koska dlco ottaa jo huomioon keuhko-vaskulopatian. Koska dlco on pienempi keuhkoverenpainetautia sairastavilla henkilöillä ja niillä, joilla on suuri riski sairastua keuhkoverenpainetautiin, dlco: n säätäminen tekee määritelmän mukaan mahdottomaksi osoittaa eroa keuhkoverenpainetaudin riskissä. Tulevissa tutkimuksissa olisi mielenkiintoista arvioida, onko yhdistettyä keuhkolaajentumaa sairastavilla potilailla suurentunut riski sairastua uuteen keuhkoverenpainetautiin samankaltaisen keuhkofibroosin (saman ryhmän aiemmassa tutkimuksessa käytetty menetelmä) yhteydessä.

Huom. ILD: n laajuuden kvantifiointi KALIPERIN avulla oli marginaalisesti voimakkaampi kuin ILD: n näköpisteet kuolleisuuden ennustamisessa , mikä lisää viimeaikaisia tutkimuksia, jotka osoittavat, että automatisoiduilla kvantitatiivisilla menetelmillä on potentiaalinen rooli ennusteen ennustamisessa IPF: ssä . Sitä vastoin silmämääräiset pisteet olivat selvästi suuremmat kuin emfyseeman kvantifioinnissa, mikä saattoi johtua siitä, että hunajakennot sekoittivat automaattisesti tuhoisan emfyseeman lukemat. HRCT: n automaattinen kvantifiointi ei ole vielä valmis parhaaseen katseluaikaan CPFE: tä sairastavilla potilailla.

mielenkiintoista on, että kirjoittajat arvioivat myös, määräsikö keuhkolaajentuman jakautuminen keuhkofibroosin sijainnin suhteen keuhkolaajentuman toiminnallisia vaikutuksia, mikä on pitkään ollut kysymys, joka vaatii huolellista kuvantamisen kvalitatiivista ja kvantitatiivista arviointia. He havaitsivat, että eristetty emfyseema (eli etäinen fibroosi) liittyi itsenäisesti alempaan DLCO-ja siirtokertoimeen, mutta sillä ei ollut vaikutusta pakkoelinkykyyn . Sitä vastoin fibroosialueilla sekoittunut keuhkolaajentuma liittyi säilyneisiin keuhkojen tilavuuksiin, oletettavasti siksi, että fibroosi piti distaaliset hengitystiet auki ja esti niiden romahtamisen. Siksi eri emfyseemafenotyypeillä (kuva 1) on erilaisia vaikutuksia keuhkojen toimintaan CPFE: ssä, ja emfyseema vaikuttaa vastakkaisesti keuhkojen tilavuuteen ja kaasunsiirtoon.

johtopäätöksenä Jacob et al. parantaa merkittävästi ymmärrystämme tupakointiin liittyvästä cpfe-oireyhtymästä kärsivien potilaiden ennusteesta ja sen taustatekijöistä. Tärkeää on, että keuhkofibroosi saattaa edetä yhtä nopeasti IPF–potilailla ja IPF-emfyseemapotilailla (CPFE), ja siihen liittyy suuri kuolleisuusriski. Yksi merkittävä seuraus lääkärin kannalta on, että potilaat, joilla on IPF ja siihen liittyvä emfyseema, tarvitsevat hoitoa, erityisesti silloin, kun taudin käyttäytyminen vastaa etenevää fibroosia. Tällä alalla saavutettu edistys korostaa edelleen sitä, että cpfe: tä varten tarvitaan kansainvälinen yksimielinen määritelmä, joka on edellytys lisätutkimuksille ja hoitokokeiluille.