Forensic Drug Profile: Cocaethylene

Abstract

Dieser Artikel ist als kurzer Überblick oder Primer über Cocaethylene (CE) gedacht, eine pharmakologisch aktive Substanz, die im Körper gebildet wird, wenn eine Person Ethanol und Kokain gleichzeitig einnimmt. Nachschlagewerke, die in der forensischen Toxikologie weit verbreitet sind, enthalten kaum Informationen über CE, obwohl dieser Kokainmetabolit häufig in Routinefällen vorkommt. CE und Kokain blockieren gleich wirksam die Wiederaufnahme von Dopamin an Rezeptorstellen und verstärken so die stimulierenden Wirkungen des Neurotransmitters. Bei einigen Tierarten war die LD50 von CE niedriger als bei Kokain. CE gilt auch als toxischer für Herz und Leber als die Mutterdroge Kokain. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von CE beträgt ~ 2 h im Vergleich zu ~ 1 h für Kokain. Die Konzentrationen von CE im Blut nach dem Trinken von Alkohol und der Einnahme von Kokain sind schwer vorherzusagen und hängen vom Zeitpunkt der Verabreichung und den Mengen der beiden aufgenommenen Vorläufermedikamente ab. Nach einer akuten Einzeldosis von Kokain und Ethanol verläuft das Konzentrations–Zeit-Profil von CE auf einem niedrigeren Niveau als das von Kokain, obwohl CE im Blut mehrere Stunden länger nachweisbar ist. Ein starker Fall kann für die Addition der Konzentrationen von Kokain und CE in forensischen Blutproben gemacht werden, wenn toxikologische Ergebnisse in Bezug auf akute Intoxikation und das Risiko einer Überdosierung Tod interpretiert werden.

Einleitung

Drogenprofile stellen eine nützliche Informationsquelle dar, wenn forensische Toxikologen Gutachten verfassen oder eidesstattliche Erklärungen zu verschiedenen Drogendelikten und Todesfällen durch Überdosierung vorbereiten. Ein gutes Arzneimittelprofil sollte Informationen über die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Arzneimittels liefern. Es sollte auch die Wirkstoffkonzentrationen im Blut nach therapeutischen, erholsamen Dosen und bei Todesfällen melden. Das Lesen eines Arzneimittelprofils sollte jedoch nicht das Abrufen von Originalartikeln aus Peer-Review-Zeitschriften ersetzen, die zusätzliche Informationen über Disposition und Schicksal im Körper des interessierenden Arzneimittels enthalten.

Drogenkriminalität ist ein weltweites Problem, darunter Trunkenheit am Steuer (1), drogenbedingte sexuelle Übergriffe (2) und Todesfälle durch Drogenvergiftungen (3). Meine Beteiligung an einem kürzlich durchgeführten Strafprozess, bei dem gleichzeitig große Dosen Ethanol und Kokain eingenommen wurden, veranlasste mich, mir eine Reihe von Nachschlagewerken zur forensischen Toxikologie anzusehen. Dazu gehörte Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (11. Auflage), die eine Fülle von Informationen über Kokain enthält, obwohl ein Drogenprofil oder eine Monographie zum Thema Kokain fehlte (4).

Eine weitere weit verbreitete Referenzquelle, Clarkes Analyse von Drogen und Giften (vierte Ausgabe), enthielt keine Informationen über CE (5). Das Kapitel über Kokain in der vierten Ausgabe des Buches Principles of Forensic Toxicology erwähnt die Bildung von CE, es wurden jedoch keine Hinweise auf Artikel in wissenschaftlichen Fachzeitschriften gegeben (6). Ebenso wurde ein Drogenfaktenblatt über die Verhaltenseffekte von Kokain in ein von der US-amerikanischen National Highway Traffic Safety Administration veröffentlichtes Buch aufgenommen, obwohl dieses wenig nützliche Informationen über CE enthielt (7). Dieser Mangel an leicht verfügbaren Informationen über CE, Das ist ein pharmakologisch aktiver und toxischer Metabolit von Kokain, veranlasste mich, dieses forensische Toxikologie-Drogenprofil zu schreiben.

Was ist Cocaethylen?

Kokain wurde 1860 von Albert Niemann (1834-1861) aus Erythroxylum Coca extrahiert (8) und seine chemische Struktur von Richard Willstätter (1872-1942) im Rahmen seiner Doktorarbeit über Tropanalkaloide an der Universität München 1894 (9, 10) aufgeklärt. Nach dem MERCK-Index (13. Auflage) wurde Cocaethylen erstmals 1885 hergestellt, seine pharmakologischen Eigenschaften wurden jedoch wahrscheinlich nicht gründlich untersucht, da Kokain in großen Mengen aus Kokablättern erhältlich war. Bald nach der Extraktion und Reinigung von Kokain wurden seine lokalanästhetischen und stimulierenden Eigenschaften entdeckt und dieses Naturprodukt wurde weltweit zu einer wichtigen Freizeitdroge (11).

Kokain wird häufig in Blut und anderen biologischen Proben von beeinträchtigten Fahrern (12), vergifteten Patienten (13) und medizinischen Untersuchungsfällen (14) identifiziert. Die Hauptmetaboliten von Kokain von größtem Interesse in der forensischen Toxikologie sind Benzoylecgonin (BZE) und Ecgonin Methylester (EME), die im Blut bestimmt werden (15) und im Urin ausgeschieden, wobei BZE der Zielanalyt für die Screening-Analyse ist (16). Ein weiterer kleiner und pharmakologisch aktiver Metabolit von Kokain wird durch die Wirkung von hepatischen P450-Enzymen gebildet, die eine N-Demethylierung der tertiären Amingruppe zu Norcocain verursachen (6).

Eine gezielte Analyse von CE sollte in Betracht gezogen werden, wenn forensische Blutproben sowohl für Kokain als auch für Ethanol positiv sind. CE ist ein neuartiger Metabolit, der in einer Umesterungsreaktion zwischen Ethanol und Kokain gebildet und durch die Wirkung von hepatischen Carboxylestraseenzymen katalysiert wird (17, 18). Daher wird der Methylcarbonsäureester von BZE (Kokain) in den Ethylcarbonsäureester von BZE umgewandelt, der Cocaethylen ist (19).

Die chemischen Strukturen von Kokain (mol. WEA. 303.4) und CE (mol. WEA. 317.4) und die Biosynthese von CE sind in Abbildung 1 dargestellt. CE ist keine Missbrauchsdroge an sich, sondern wird in der Leber gebildet, wenn eine Person Alkohol trinkt und auch Kokain einnimmt (20, 21).

Entdeckung von Cocaethylen

Eine Suche in PUBMED nach Cocaethylen zeigt, dass die erste Referenz in 1990 zu einer Nachricht mit dem Titel Miami Vice Metabolite erschien, die in der Zeitschrift SCIENCE (22) veröffentlicht wurde. Dies konzentrierte sich auf Untersuchungen von kokainbedingten Todesfällen, die im Dade County Medical Examiner’s Office in Miami durchgeführt wurden. Während der gaschromatographisch-massenspektrometrischen (GC–MS) Analyse sah der forensische Toxikologe Lee Hearn PhD einen prominenten Peak auf den Massenchromatogrammen mit dem Molekülion m / z 317, das kurz nach dem Kokain m / z 303 aus der GC-Säule eluierte (20). Dieses unerwartete Massenfragment (m / z 317) weckte Hearns Interesse, insbesondere als er bemerkte, dass es häufiger vorkam, wenn der Verstorbene auch eine erhöhte Blutethanolkonzentration aufwies (23). Weitere Untersuchungen des Fragmentierungsmusters des unbekannten Peaks deuteten darauf hin, dass es sich um CE handelte, und dies wurde später durch Synthese aus Ecgonin und Vergleich des gesamten Spektrums mit dem authentischen CE-Standard der US Drug Enforcement Agency bestätigt.

Die gleichen Forscher aus Miami zeigten, dass CE schnell gebildet wurde, wenn Leberhomogenate mit Ethanol und Kokain inkubiert wurden (20). Diese Forschungslinie wurde von Jatlow et al. (24), der bestätigte, dass CE kein Artefakt war, das während der Aufarbeitung von Proben hergestellt wurde. Zu drogenfreiem Blut fügten sie sowohl Ethanol als auch Kokain hinzu und es wurde kein CE gebildet, wenn die Mischung bei 37 ° C inkubiert wurde. Auch wurde kein CE erzeugt, wenn die Inkubationsmischung angesäuert wurde (pH 1-2), um die im Magen vorhandenen Bedingungen zu simulieren.

Seit diesen ersten Berichten wurde die Pharmakologie und Toxikologie von CE umfassend untersucht, einschließlich seiner kardiovaskulären Wirkungen und stimulierenden Eigenschaften (25, 26). Es scheint, dass CE und Kokain die Wiederaufnahme von Dopamin an Synapsen äquipotent blockieren, was der Mechanismus ist, der hauptsächlich für die angenehmen, süchtig machenden und verstärkenden Wirkungen der beiden Medikamente verantwortlich ist (27).

Analysemethoden

Die große Ähnlichkeit in der chemischen Struktur und den physikalisch-chemischen Eigenschaften von Kokain und CE (siehe Abbildung 1) bedeutet, dass die beiden Arzneimittel aus biologischen Medien entweder durch Schütteln mit organischen Lösungsmitteln oder durch Verwendung von Festphasenextraktionskolonnen (28) zusammen extrahiert werden. Beide Medikamente wurden in einer Vielzahl von biologischen Probentypen identifiziert und quantifiziert, einschließlich Blut, Mundflüssigkeit, Mekonium, Plasma, Urin und Haarsträhnen (29).

Die derzeit in forensischen toxikologischen Labors verfügbaren GC- und MS-Methoden sind auf die Analyse von CE, Kokain und deren Metaboliten anwendbar (30). Weder Kokain noch CE erfordern eine vorherige Derivatisierung vor der GC- oder GC–MS-Analyse, obwohl dies für BZE und EME notwendig ist, um scharfe chromatographische Peaks ohne nennenswerten Tailing zu gewährleisten (31). Deuterium markierte Analoga sind als interne Standards verfügbar, wenn Massenspektrometrie zur Analyse von Kokain, CE und deren Metaboliten verwendet wird.

GC mit NPD-Nachweis, GC-MS- und LC–MS-Methoden wurden alle für die Analyse von Kokain und CE in biologischen Proben verwendet (32). Populärer sind heute LC-MS-Methoden oder eine Silbentrennungstechnik wie LC–MS-MS, da eine Derivatisierung nicht erforderlich ist (29). Ein kürzlich veröffentlichter Artikel berichtete über eine GC-Ionenfallen-massenspektrometrische Methode zur Analyse von Kokain, CE und ihren Metaboliten (33).

Pharmakokinetik

Kokain kann auf verschiedene Arten verabreicht werden, aber für Erholungszwecke wird das Medikament meist durch Schnupfen oder Schnüffeln in ein Nasenloch (Insufflation) eingenommen, was die Aufnahme in den Blutkreislauf durch die Schleimhäute der Nasenhöhle erleichtert (34). Verglichen mit den meisten Drogen, die in der gerichtlichen Toxikologie angetroffen werden, hat Kokain eine kurze Plasmaeliminationshalbwertszeit (t½) von ~1 h (35). Dementsprechend sollten nach sechs x t½ (6 h) nur noch Spuren des Stammarzneimittels in forensischen Blutproben nachweisbar sein (36). Wie Kokain wird CE zu BZE metabolisiert und unterliegt auch einer N-Demethylierung zum Normetaboliten Norcocaethylen (37).

Nach intravenöser (i.v.) Verabreichung von CE (0,25 mg / kg) betrug die mittlere (± SE) Plasmaeliminationshalbwertszeit 1,68 ± 0,11 h im Vergleich zu 1,07 ± 0,09 h für die gleiche Dosis Kokain (38). In derselben Studie war der Unterschied in der mittleren ± SE-Spitzenkonzentration von Kokain im Plasma (0, 170 ± 0, 024 mg / l) und CE (0, 159 ± 0, 030 mg / l) nicht statistisch signifikant (P > 0, 05). Bereiche unter den Konzentrationszeitprofilen (AUC) von Kokain und CE (0-60 Minuten nach der Dosierung) waren ebenfalls ähnlich; Die AUC für Kokain betrug 6,2 ± 0,953 mg x h / l im Vergleich zu 6,8 ± 0,792 mg x h / l für CE (P > 0,05).

In einer anderen Humanstudie wurden 0,25 mg / kg Kokain oder CE intravenös verabreicht, und die resultierenden Spitzenkonzentrationen im Plasma betrugen 0,195 mg / l bzw. 0,160 mg / l (P > 0,05) (39). Nach Verdoppelung der Dosen jedes Arzneimittels auf 0, 50 mg / kg betrug die entsprechende Cmax im Plasma 0, 444 mg / l für Kokain und 0, 329 mg / l für CE (P > 0, 05). Nach diesen beiden Dosen betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit von CE aus dem Plasma 2,48 h (0,25 mg / kg) und 2,43 h (0,50 mg / kg), verglichen mit einem Mittelwert von 1,51 h und 1,45 h für Kokain.

Wenn deuteriertes Kokain (d5) oral (2,0 mg / kg), i.v. (1,0 mg / kg) oder durch Rauchen (0,2 mg / kg) an sechs Freiwillige verabreicht wurde, die auch Ethanol (1,0 g / kg) tranken, betrug die Eliminationshalbwertszeit von Kokain (CE) 1,8 h (2,3 h), 1,5 h (2,7 h) bzw. 1,0 h (2,5 h) (40). Die Menge an Kokain, die in CE umgewandelt wurde, hing vom Verabreichungsweg ab und betrug 34 ± 20% (oral), 24 ± 11% (i.v.) und 18 ± 11% (Rauchen).

In einer doppelblinden Crossover-Designstudie tranken 10 freiwillige Probanden Ethanol (1,0 g / kg) und erhielten eine Stunde später entweder 0,30, 0,60 oder 1,2 mg / kg d5-Kokain durch konstante Rate i.v. Infusion über 15 min (41). Wie erwartet stiegen die maximalen Plasmakonzentrationen von Kokain und CE und AUCs proportional mit zunehmender Kokaindosis an. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeiten von CE und Kokain waren unabhängig von der Dosis, aber waren ~ 1 h länger für CE. Darüber hinaus war die Cmax-Plasmaspitze für CE für jede verabreichte Dosis etwa 15-mal niedriger als die Cmax für Kokain. Diese Studie ergab, dass 17 ± 6% der Kokaindosis in CE umgewandelt wurden. Es wurde auch beobachtet, dass die Einnahme von Ethanol vor der Verabreichung von Kokain die BZE-Spiegel im Urin um 48% senkte und die CE- und EME-Spiegel im Urin erhöhte.

Die längere Eliminationshalbwertszeit von CE bedeutet, dass es im Blut oder Plasma einige Stunden länger nachweisbar ist als das Mutterarzneimittel Kokain, jedoch nicht so lange wie BZE (t½ ~ 5 h) (42). BZE ist der Zielanalyt für das Drogenscreening in Routinefällen und wenn der Nachweis der Kokainaufnahme erforderlich ist (15, 30). Aus den im Urin ermittelten Konzentrationen lassen sich jedoch keine Rückschlüsse auf die Nebenwirkungen von Arzneimitteln oder den Zeitpunkt der letzten Anwendung ziehen. Im Gegensatz zu CE ist BZE kein psychoaktiver Metabolit von Kokain und sollte daher nicht zu pharmakologischen oder toxischen Manifestationen von Kokainmissbrauch beitragen (42).

Pharmakodynamik

Es besteht allgemeine Übereinstimmung darüber, dass die psychoaktiven stimulierenden Wirkungen von Kokain und CE über dopaminerge Neuronen im Nucleus accumbens vermittelt werden (11, 43). Beide Medikamente wirken, indem sie die Wiederaufnahme von Dopamin blockieren und dadurch die postsynaptische neuronale Aktivität erhöhen (25). Dies stimuliert die Gehirnaktivität, macht die Menschen energischer, geistig wacher, aufgeregter und vermittelt das Gefühl, hoch zu sein. Und in dieser Hinsicht scheinen CE und Kokain als zentrale Stimulanzien äquipotent zu sein (44). Da die Plasmaeliminationshalbwertszeit von CE länger ist als von Kokain, trägt dies dazu bei, die angenehmen dopaminergen Wirkungen zu verlängern, was erklären könnte, warum Kokainabhängige häufig Alkohol konsumieren, wenn sie Kokain missbrauchen (45). Eine Studie ergab, dass CE ein stärkerer Blocker von kardialen Natriumkanälen war als Kokain, was die nachteiligen kardiovaskulären Wirkungen von Kokain verschlimmern könnte (46).

Nachdem sechs freiwillige Probanden Kokain (2 mg / kg) geschnupft und unmittelbar danach Ethanol (1 g / kg) getrunken hatten, war die kokaininduzierte Euphorie im Vergleich zur gleichen Dosis Kokain und Placebo stärker verstärkt und verlängert (47). Darüber hinaus war der Herzschlag im Ethanol- und Kokainarm der Studie signifikant schneller.

High-Gefühle und Auswirkungen auf kardiovaskuläre Parameter wurden bei sechs männlichen Probanden gemessen, die entweder Kokain (0,25 mg / kg) oder CE (0,25 mg / kg) als intravenöse Bolusinjektion erhielten (38). In den ersten zwei Stunden nach der Einnahme waren sowohl die hohen als auch die arzneimittelinduzierten Wirkungen von Kokain auf Herzfrequenz und Blutdruck nach CE im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis Kokain niedriger.

Kokain übt nach chronischem Konsum stark verstärkende Wirkungen aus, die zu physiologischer und psychischer Abhängigkeit führen. Viele Menschen zeigen drogensuchendes Verhalten und neigen dementsprechend dazu, nach einer Abstinenzperiode zurückzufallen (43). Es gibt keine wirksame Pharmakotherapie zur Behandlung der Kokainsucht, obwohl dies ein aktives und laufendes Forschungsgebiet ist (48).

Blutkonzentrationen von CE

Die Konzentrationen von CE im Blut nach gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Kokain sind schwer vorherzusagen, da vieles davon abhängt Menge der aufgenommenen Vorläufermedikamente und die Reihenfolge und der Zeitpunkt der Verabreichung. Ohne Alkoholkonsum sollte es nach dem Konsum von Kokain keine messbaren Veränderungen im Blut geben. Es gibt jedoch Situationen, in denen CE im Blut messbar sein kann, nachdem die Ethanolkonzentration unter den in vielen Labors üblichen analytischen Grenzwert von 0,01 g% gefallen ist.

Die Reihenfolge der Verabreichung der Vorläuferarzneimittel ist ebenfalls eine wichtige Überlegung, beispielsweise wenn Ethanol mehrere Stunden vor oder nach der Einnahme von Kokain konsumiert wurde. Die Bildung von CE ist wahrscheinlich günstiger mit einer bereits bestehenden hohen Blut-Ethanol-Konzentration, wenn die Person beginnt, Kokain zu nehmen. Dies folgt aufgrund der relativ kurzen Eliminationshalbwertszeit von Kokain aus dem Plasma von ~ 1 h, so dass die Konzentrationen unbedeutend sein können, wenn eine Person Ethanol trinkt. Bei niedrigen Konzentrationen von Kokain im Blut sollte unabhängig von der Menge des konsumierten Alkohols nicht viel CE produziert werden (49). Dies macht es schwierig, in jedem Einzelfall die Konzentration von CE in biologischen Proben vorherzusagen, die in klinischen und forensischen Fällen analysiert wurden.

Die etwa eine Stunde längere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von CE im Vergleich zu Kokain bedeutet, dass letzteres als ‘negativ’ oder ‘nicht nachgewiesen’ gemeldet werden konnte, wenn CE noch in Körperflüssigkeiten messbar war. Dies würde jedoch bestätigen, dass eine Person zuvor sowohl Ethanol als auch Kokain eingenommen hatte.

CE wurde erstmals im Autopsieblut bei Konzentrationen im Bereich von 0,05 mg / l bis 0,31 mg / l identifiziert, wenn gleichzeitig Kokainkonzentrationen im Bereich von < LLOQ bis 4,03 mg / l lagen und Blut-Ethanol-Fälle 0,03–0,46 g% betrugen (20). In einem späteren Bericht aus demselben Labor lagen die CE–Konzentrationen in postmortalem Blut (N = 6) zwischen 0,03 mg / l und 0,55 mg / l, wenn Kokain zwischen 0,03 mg / l und 1,4 mg / l lag und Blut–Ethanol 0,01-0,10 g% betrug (32).

In 62 Fällen waren die mittleren Konzentrationen von Kokain, CE und Ethanol in Blut und Glaskörper (VH) nicht signifikant unterschiedlich (50). Die Konzentrationen von CE in Blut und VH waren jedoch etwa 20-mal niedriger als die Konzentrationen von Kokain. In einem anderen Bericht über sieben kokainbedingte Todesfälle betrug der Mittelwert (Bereich) der CE–Konzentrationen 0, 348 mg / l (0, 073-1, 45), verglichen mit 0, 758 mg / l (0, 034-4, 37) für Kokain und 0, 12 g% (0, 02-0, 24) für Blut–Ethanol (24).

Bei 41 Krankenhauseinweisungen, hauptsächlich bei Trauma-Patienten, mit erhöhtem Blut-Ethanol (Mittelwert 0,168 g%) betrugen die mittleren Kokain- und CE-Konzentrationen im Blut 0,117 mg / l bzw. 0,112 mg / l (51). Bei arzneimittelpositiven Notfallpatienten hatten 28 Personen Kokain, CE und Ethanol im Plasma bei mittleren Konzentrationen (Bereich) von 0,0862 mg / l (0-0,335) für Kokain, 0.0584 mg / L (0-0,250) für CE und 0,12 g% (0,005–0,31) für Ethanol (52). In derselben Studie korrelierten die Kokain- und CE-Konzentrationen stark (r = 69), es wurde jedoch keine Korrelation zwischen CE und Ethanol gefunden (r = -0, 078).

Bei 68 Patienten mit städtischen Traumata wurde CE im Plasma bei mittleren ± SE (Bereich) Konzentrationen von 0,041 ± 0,027 mg / l (0,003–0,213 mg / l) identifiziert. Alle Patienten waren auch positiv für Kokain bei einer mittleren Plasmakonzentration von 0,093 ± 0,052 mg / l (0,004–0,699 mg / l). Ethanol wurde bei 56% der Patienten bei einem Mittelwert (Konzentrationsbereich) von 0,175 ± 0,085 g% (0,012–0,37 g%) positiv berichtet. Die Korrelation von Kokain- und CE-Spiegeln im Plasma in dieser Studie war gering und unbedeutend (53).

Die Konzentrations-Zeit-Profile von CE und Kokain wurden bestimmt, nachdem sechs gesunde Männer Ethanol (1,0 g / kg) getrunken hatten, bevor sie Kokain (2 mg / kg) geschnupft hatten (54). Im Ethanol–Kokain-Arm der Studie betrug die mittlere Konzentration von Kokain im Plasma 0, 366 mg / l, was deutlich höher war als CE, das ein Maximum von 0 erreichte.062 mg / l und Plasma-Ethanol durchschnittlich 0,113 g%.

Nachdem acht Freiwillige 100 mg Kokain geschnupft und auch Ethanol (0,8 g / kg) getrunken hatten, betrug die mittlere maximale CE-Plasmakonzentration 0,049 mg / l im Vergleich zu 0,331 mg / l für Kokain. In derselben Studie betrug die durchschnittliche Konzentration von Ethanol im Plasma 0,1 g% (55).

Nach Einnahme einzelner Freizeitdosen von Kokain und Ethanol ist die CE-Konzentration im Blut oder Plasma erheblich niedriger als bei Kokain (55). In realen Situationen hängt jedoch viel von der Reihenfolge, dem Zeitpunkt und den Dosen der beiden Vorläufermedikamente ab. Nach wiederholtem Kokainkonsum neigt die Konzentration von CE im Blut aufgrund seiner längeren Plasmaeliminationshalbwertszeit dazu, sich anzusammeln. Unter diesen Umständen kann man höhere CE-Konzentrationen erwarten, wenn eine Person eine neue Dosis Kokain einnimmt, abhängig von der eingenommenen Menge (56).

Toxizität

Da sowohl CE als auch Kokain pharmakologisch aktive Substanzen sind, kann ein starkes Argument für die Addition der Blut- oder Plasmakonzentrationen der beiden Substanzen angeführt werden, wenn toxikologische Ergebnisse in Routinefällen interpretiert werden. Die Summe der Kokain- und CE-Konzentrationen sollte einen zuverlässigeren Hinweis auf die Intensität der Arzneimittelwirkungen auf die Leistung und das Verhalten des Menschen sowie auf das Risiko von Toxizität und Tod durch Überdosierung geben (57).

Studien an Mäusen zeigten, dass die Letalität von CE, bestimmt durch seine LD50, Kokain übertraf und beide Medikamente toxischer waren als Ethanol (58). Die LD50 von CE bei Long-Evans-Ratten betrug 96 mg / kg für Frauen im Vergleich zu 70 mg / kg für Männer (59). Die LD50 hing jedoch auch von dem jeweiligen Stamm der getesteten Ratten ab. Der allgemeine Befund aus Tierstudien zeigt, dass CE bei der Vermittlung der Letalität potenziell gefährlicher ist als Kokain (niedrigere LD50), bei Swiss-Webster-Mäusen betrug die LD50 62 mg / kg für CE im Vergleich zu 93 mg / kg für Kokain (23).

Sowohl Kokain als auch CE sind starke Stimulanzien des Zentralnervensystems (ZNS), die über dopaminerge Neuronen wirken und zu Bluthochdruck, erhöhtem Herzschlag und erhöhter Körpertemperatur führen, was wahrscheinlich das Risiko für Kardiotoxizität übertreibt (60). Anekdotische Hinweise deuten darauf hin, dass sich chronische Kokainkonsumenten in aufgeregtem Delirium und drogeninduzierten Krämpfen manifestieren können (61).

Die Ergebnisse bei der Autopsie bei Todesfällen durch Kokainvergiftung ähneln im Allgemeinen anderen ZNS-Stimulanzien wie Amphetamin oder Methamphetamin (62, 63). Dazu gehören Hirnblutungen, Schlaganfälle oder andere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (64, 65). Der Missbrauch von Kokain stört auch die Thermoregulation des Körpers, was zu Todesfällen durch Hyperthermie führen kann, insbesondere wenn das Medikament in einem heißen Klima und bei höheren Umgebungstemperaturen missbraucht wird (66).

Abschließende Bemerkungen

CE ist ein pharmakologisch aktiver Metabolit von Kokain, der im Körper gebildet wird, wenn eine Person Alkohol trinkt und auch Kokain einnimmt. Die Konzentration des produzierten CE ist schwer vorherzusagen, da sie von der Dosis jedes Vorläuferarzneimittels und dem Zeitpunkt der Verabreichung jedes Arzneimittels abhängt (40). Sowohl Kokain als auch CE stimulieren das ZNS und verstärken das durch Kokain ausgelöste Hochgefühl. Da die akute Toxizität von Kokain in Gegenwart von CE verstärkt wird, sollten die Konzentrationen der beiden Arzneimittel addiert werden, wenn Auswirkungen auf die Leistung und das Verhalten sowie das Risiko einer Vergiftung und des Todes in Betracht gezogen werden. Die Rolle von CE bei akuten Vergiftungen im Zusammenhang mit Kokainmissbrauch sollte nicht unterschätzt werden. Immer wenn forensische Blutproben sowohl für Ethanol als auch für Kokain positiv sind, wird eine spezielle quantitative Bestimmung der vorhandenen CE-Menge empfohlen und die Konzentration zusammen mit anderen Arzneimitteln angegeben, um eine korrekte Interpretation zu ermöglichen.