Fortschritte bei patentierten CB1-Rezeptorantagonisten gegen Fettleibigkeit

Fettleibigkeit wird zu einem globalen Problem und muss ernsthaft angegangen werden. Über 1,9 Milliarden Erwachsene sind übergewichtig und mehr als 650 Millionen Menschen sind fettleibig. Überraschenderweise tötet Fettleibigkeit und Übergewicht mehr Menschen als das Problem des Untergewichts . Begrenzte pharmakologische Möglichkeiten zur Behandlung von Fettleibigkeit könnten ein Grund für eine größere Anzahl von Todesfällen sein.

Kontrolle von Ernährung, Bewegung, Medikamenten und invasiver Chirurgie sind einige der aktuellen Strategien zur Kontrolle von Fettleibigkeit. Alle diese Strategien sind effektiv, aber alle leiden unter dem einen oder anderen Problem. Das neueste Verfahren, die bariatrische arterielle Embolisation, wird als Alternative zu den übrigen Kontrollmethoden angesehen, bei denen die Hauptarterie, die den Fundus mit Blut versorgt, blockiert ist. Dies verkürzt die Blutversorgung des Fundus und reduziert die Freisetzung des Peptidhormons Ghrelin, das auf den Hypothalamus wirkt und letztendlich das Hungergefühl reduziert . Es wird auch ein neues Gerät entwickelt, das den Kalorienfluss zum Körper blockieren kann, indem der Magen teilweise entleert wird. Die Verwendung von Magenballons ist ebenfalls zugelassen. Neue Formulierungen werden mit niedrig dosiertem Phentermin und Lorcaserin mit verlängerter Freisetzung hergestellt, um die Wirksamkeit dieser Arzneimittel zu verbessern. Leider haben sich all dies als vorübergehende Lösungen für das chronische Problem der Fettleibigkeit erwiesen .

Derzeit sind nur fünf zugelassene Medikamente / Formulierungen zur Kontrolle von Fettleibigkeit verfügbar. Orlistat ist ein peripher wirkender Pankreaslipasehemmer, von dem bekannt ist, dass er die Absorption von aufgenommenem Fett reduziert, aber es leidet unter gastrointestinalen Nebenwirkungen. Qsymia® ist eine Kombination aus Appetitzügler Sympathomimetikum Amin Phentermin und Antikonvulsivum Topiramat. Contrave® ist eine weitere Kombination aus zwei Medikamenten, Bupropion, einem Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, und Naltrexon, einem Opioidrezeptorantagonisten zur Behandlung von Sucht. Lorcaserin ist ein selektiver Serotonin-2c-Rezeptoragonist (5HT-2c), der für die Stimulation von 5HT-2c-Rezeptoren im Appetitkontrollzentrum des Gehirns verantwortlich ist. Und das letzte ist Liraglutid, ein Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Rezeptor-Agonist . Obwohl diese fünf Medikamente / Formulierungen für diesen Zweck zugelassen sind, sind sie nicht so wirksam. Daher werden Anstrengungen unternommen, um neuartige Mittel gegen Fettleibigkeit mit verbesserter Wirksamkeit und verbessertem Sicherheitsprofil zu entdecken.

Rimonabant, ein selektiver CB1-Endocannabinoid-Rezeptorantagonist, der von Sanofi–Aventis (Paris, Frankreich) als Acomplia® entwickelt wurde, wurde erstmals im Jahr 2006 für den europäischen Markt zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen, musste jedoch aufgrund seiner psychiatrischen Nebenwirkungen innerhalb von 2 Jahren zurückgezogen werden. Am 8. Oktober 2010 gab Abbott Laboratories (IL, USA) bekannt, dass Sibutramin, ein dualer Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, aufgrund seines erhöhten Risikos für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und seiner geringen Wirksamkeit vom US-Markt zurückgezogen wurde .

Cannabinoid-1-Rezeptor: ein Ziel für die Behandlung von Fettleibigkeit

Das Endocannabinoidsystem ist an der Regulierung des Stoffwechsels und der Energiehomöostase beteiligt . Cannabinoid 1 (CB1) und Cannabinoid 2 (CB2) Rezeptoren gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren . Zentrale CB1-Rezeptoren sind im Hypothalamus gut verteilt. Orexigene / anorexigene Signale werden durch zentrale CB1-Rezeptoren reguliert, wodurch die Energiebilanz und das Fütterungsverhalten moduliert werden, die letztendlich die Nahrungsaufnahme steuern. CB1-Rezeptoren sind auch in peripheren Geweben wie Darm, Leber, Hepatozyten und weißem Fettgewebe verteilt. Der CB1-Rezeptor steuert auch verschiedene kognitive, motorische, emotionale und sensorische Funktionen und vermittelt die Freisetzung von Neurotransmittern . Ernährungsbedingte Fettleibigkeit wird aufgrund der Fettsäuresynthese beobachtet, die durch Aktivierung von CB1-Rezeptoren in der Leber initiiert wird, was beweist, dass periphere CB1-Rezeptoren auch an Fettleibigkeit beteiligt sind .

Entwicklung sicherer CB1-Rezeptorantagonisten

Der Entzug von Rimonabant aufgrund seiner psychiatrischen Nebenwirkungen wirkte sich negativ auf das Forschungsprogramm aus, bei dem neuartige CB1-Rezeptorantagonisten vom Rimonabant-Typ entdeckt wurden. In letzter Zeit hat sich dieser Trend geändert, und die Forscher haben begonnen, sich auf die Entwicklung von CB1–Rezeptorantagonisten zu konzentrieren, die die Blut-Hirn-Schranke nur begrenzt oder gar nicht überwinden können . Um nachteilige psychiatrische Wirkungen zu vermeiden, muss eine Verbindung so konzipiert werden, dass sie weniger hydrophob und polarer ist, um sie für das ZNS undurchdringlich zu machen und nur im peripheren Gewebe lokalisiert zu bleiben . JD5037, ein CB1R inverse Agonisten und AM6545, ein neutraler Antagonist sind interessante Verbindungen, da diese peripher eingeschränkt sind und die Fähigkeit behalten, Fettleibigkeit zu reduzieren, ohne zentrale Nebenwirkungen zu haben. Die chronische Verabreichung von JD5037 erwies sich als wirksamer als AM6545 bei der Verringerung der Nahrungsaufnahme, des Körpergewichts und der Adipositas, ohne in das Gehirn einzudringen. Dies macht JD5037 zu einem idealen Mittel gegen Fettleibigkeit, das das kardiometabolische Risiko verringert. Die polare Oberfläche und die Hydrophobie bestimmen hauptsächlich die passive Diffusion eines Moleküls durch die Blut–Hirn-Schranke. Verbindungen mit einer polaren Oberfläche von < 60Å könnten leicht die Blut–Hirn-Schranke durchdringen. Daher werden Anstrengungen unternommen, Verbindungen mit einer polareren Oberfläche so zu gestalten, dass eine Verbindung auf den peripheren Bereich beschränkt ist, der nur die ZNS-Nebenwirkungen beseitigt .

Patentierte CB1-Rezeptorantagonisten

CB1-Rezeptorantagonisten, die in den letzten zehn Jahren entdeckt wurden, wurden von verschiedenen Gruppen patentiert, nämlich Jenrin Discovery (PA, USA), Sanofi–Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Südkorea), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japan), Merck und Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Dänemark), Eli Lilly and Company (IN, USA), Schering Corp. (NJ, USA), University of Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Seoul, Südkorea) und AstraZeneca AB (UK). Diese Gruppen haben patentierte Verbindungen mit Azetidin-, Azulen-, Imidazol-, Immidazolin-, Morpholin-, Piperazin-, Pyrrol-, Pyrazol-, Pyrazolin-, Pyrrolidin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Purin-, Thiophen- und Triazolgerüsten. Einige wichtige Verbindungen aus jeder Kategorie werden in den folgenden Abschnitten hervorgehoben.

Jenrin Discovery aus den USA verfügt über ein langjähriges Forschungsprogramm zur Identifizierung peripher eingeschränkter CB1-Rezeptorantagonisten. Dieses Unternehmen hat die höchste Anzahl von Patenten im Zusammenhang mit den CB1-Rezeptorantagonisten eingereicht, die Verbindungen der Pyrazolreihe in Patent WO2009 / 033125A1, neuartige Sulfonamid- und Carboxamid-haltige Pyrazolinderivate in Patent US2007 / 0259934A1, substituierte N-Phenyl-5-phenyl-pyrazolin-3-ylamide in Patent US2009 / 0286758A1 und diastereomere Pyrazolinderivate in drei verschiedenen Patenten abdecken WO2014018695A1, US8680131B2, US20140031404A1 BESCHRIEBEN. Neue Purinderivate in den Patenten US20100041650A1 und US8252791B2 wurden ebenfalls beansprucht. Substituierte Aminoazetidine werden in Patent US20110160179A1 als peripher wirkende CB1-Rezeptorantagonisten mit weniger oder null ZNS-Nebenwirkungen beansprucht. Obwohl Jenrin Discovery einige purinhaltige Verbindungen patentiert hat, hat eine Forschungsgruppe des Research Triangle Institute in WO2013 / 123335A1 auch peripher eingeschränkte Diphenylprin-Derivate mit der Verbindung N patentiert-(1-(8-(2- chlorphenyl)-9-(4-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl)piperidin-4-yl)-2-cyclohexylacetamid mit einem Ki-Wert von 0.00193 µM und Selektivitätsverhältnis (CB1/CB2) von 1223, als das stärkste Mittel unter den patentierten Purinderivaten.

Sanofi, ein französisches multinationales Pharmaunternehmen, das zuvor als Sanofi–Aventis bekannt war, hat nach Jenrin Discovery die zweithöchste Anzahl von Patenten für CB1-Rezeptorantagonisten. Das Team von Sanofi hat in Patent US2011 / 0183960A1 eine Reihe neuer Thiophen-2-carboxamid-Derivate beansprucht, die 1- ({4- (2,4-dichlorphenyl) -5-2-thienyl} carbonyl) -4-phenylpiperidin-4-carboxamid mit einem IC50-Wert von 0,5 µM als stärkste Verbindung aufweisen. Pyrrolderivate wurden in WO2009/141532A2, WO2009/141533A2, US2011/0144157A1, US2011/0152320A1, US8383666B2 und US8680102B2 patentiert. Unter den pyrrolhaltigen derivaten zeigte die aktivste Verbindung 1-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonyl]-4-(4-fluorbenzylamino)-piperidin-4-carboxamid einen IC50-Wert von 0,5 µM. Am 26.August 2010 reichte Sanofi–Aventis ein Patent US2011/0053908A1 ein, das am 3. März 2011 veröffentlicht wurde. In diesem Patent zeigte Azetidin-abgeleitetes 4-2-trifluormethylbenzonitril mit einem Ki-Wert von 0,002 µM die höchste Aktivität.

In den Patenten WO2012/030170A3 und US2013/0158025A1 beanspruchte die in Südkorea ansässige Amorepacific Corp. neuartige Pyrazolopyrimidinderivate als peripher wirkenden CB1-Rezeptorantagonisten. Unter den gemeldeten Serien, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) methanol zeigte einen IC50-Wert von 0,004 µM. 4-Methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carboxamid als Cannabinoid-CB1-Neutralantagonist wurde in zwei verschiedenen Patenten, WO2009 / 124950A2 und US2011 / 0028517A1, von einer Forschungsgruppe aus Spanien, Laboratorios Del Dr. Esteve, patentiert. Im Jahr 2007 patentierte die schwedische AstraZeneca AB Benzimidazolderivate als CB1-Antagonisten in WO2007/145563A1. Unter den gemeldeten Verbindungsreihen zeigte 1-({2-tert-butyl-1-1H-benzimidazol-5-yl}carbonyl)-N-cyclopropylpiperidin-3-carboxamid mit einem Ki-Wert von 0,01917 µM die höchste Aktivität. Eine Gruppe von Eli Lilly & Co. 1,5-diphenyl-pyrrolidin-2-one in den Patenten WO2008/070305A2, WO2009/131815A1, US2011/0034484A1, US8168659B2 und US8420654B2 patentiert haben. Verbindung (3R, 5R)-3–5–1-(4- chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on zeigte die höchste Aktivität mit einem Ki-Wert von 0.00091 µM mit einem Selektivitätsverhältnis (CB1/CB2) von mehr als 15.000.

Green Cross Corporation, bekannt als GC Pharma, ein südkoreanisches biopharmazeutisches Unternehmen hat verschiedene Pyrazol-haltige Verbindungen als CB1-Rezeptor-Inverse Agonisten/Antagonisten zur Behandlung von Adipositas und Adipositas-bedingten Stoffwechselstörungen durch WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, US7875647B2 und US8309584B2. Die stärkste Verbindung, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4- Thiadiazol zeigte einen IC50-Wert von 0,87 nM. Im Jahr 2008 hat dieselbe Gruppe auch einige Heteroarylimidazolderivate als CB1-Rezeptorantagonisten in Patent WO2008 / 105607A1 patentiert. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole , die stärkste Verbindung mit Oxadiazolring an der vierten Position des Imidazolrings zeigte einen IC50-Wert von 1.114 Nanometer. Ein weiterer Südkoreaner, Hanmi Pharm. Co. patentierte einige neue 1,5-Diaryl-4,5-dihydro-1H-Pyrazol-3-carboxamin-Derivate im Jahr 2014. Gemäß Patent WO2014/208939 zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine CB1-Rezeptorantagonistenaktivität mit hoher Selektivität für die peripheren Gewebe. Verbindung (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3- Methylbutanamid zeigte einen IC50-Wert von 3 nM. Janssen Janssen Pharmaceutica NV mit Sitz in Belgien (derzeit bekannt als Janssen Research and Development, ein Teil von Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development) patentierte Tetrahydro-lH-1,2,6-triaza-azulene im Patent US8012957B2 als CB1-Rezeptorantagonisten. Verbindung (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6- carbonsäure-tert.-butylester zeigte bei einer Konzentration von 0,2 µM eine Hemmung von 52%.

In den Patenten US2010/0029697A1 und US2010/0063032A1, Merck und Co. Inc., beanspruchte substituierte Pyridopyrimidinderivate. Die stärkste Verbindung der Reihe, 2-tert-butyl-7-(2-chlorphenyl)-6-(4-chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridopyrimidin, zeigte einen IC50-Wert von 0,0006 µM. In einem anderen Patent WO2008/094476A1 wurden substituierte Pyranopyridine beansprucht. Substituierte 3-Alkylazetidin-Derivate wurden auch patentiert, die eine zentrale Aktivität in den Patenten US20070123505A1 und US7906652B2 aufweisen. Verbindung 3-2-methylpropyl]azetidin-1-yl)methyl]benzonitril zeigte einen IC50-Wert von weniger als 1 µM bei 100-facher Selektivität. Im Jahr 2009 hat Vernalis Research Ltd mit Sitz in Großbritannien auch Azetidincarboxamid-Derivate in EP1620395B1 patentiert. In der Reihe zeigte die Verbindung 3-N-(tert.-butyl)azetidin-1-carbonsäureamid einen Ki-Wert von 0,0006 µM. Merck und Co. Inc., haben auch sulfonylierte Piperazine als Cannabinoid-l-Rezeptormodulatoren im Patent US2009/0247499A1 beansprucht. Die stärkste Verbindung 4- (4-trifluormethylphenyl-acetyl) -1- ((3-cyclopropyl-5-trifluormethyl-phenyl) sulfonyl) piperazin bot einen IC50-Wert von 0,00124 µM. Ein Team von Merck Sharp & Dohme Corp. (ehemals Schering Corporation), die als Tochtergesellschaft von Merck & Co. Inc., haben einige substituierte Furopyridine in Patent EP2146997B1 beansprucht. Die stärkste Verbindung, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2- Hydroxyacetamid zeigte einen IC50-Wert von 0,4 nM.

Das in Dänemark ansässige Biotech-Unternehmen 7TMN Pharma A/S hat in seinen Patenten WO2008/059207A1, US8173680B2, US2010/0292273A1, WO2008/074982A1 und US8124634B Cannabinoidrezeptormodulatoren mit einem Pyrazolgerüst als peripher wirkende Verbindungen gemeldet. Die stärkste Verbindung unter ihnen war 1- (2,4-dichlorphenyl)-5-(4-(4- cyanobut-1-ynyl)phenyl)-4-mercapto-N-(piperidin-1-yl) 1H-pyrazol-3-carboxamid einen Ki-Wert von 0,35 nM mit einem Selektivitätsverhältnis im Bereich von 22 bis 480 für die CB1-Rezeptoren. Im Jahr 2010 beanspruchten Forscher der National Tsing Hua University in ihrem Patent US20100144734A1 1,2,3-Triazolderivate als neue Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten. 2- (4,5-Bis (2,4-dichlorphenyl-2H-1,2,3-triazol-2-yl) -N- (4-fluorbenzyl) acetamid zeigte die höchste Aktivität in der Reihe mit einem IC50-Wert von 11,6 nM mit signifikanter Selektivität für CB1 gegenüber CB2.

Solvay Pharmaceuticals BV, eine Gruppe belgischer Unternehmen, hat 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid-derivate als CB1-Rezeptorantagonisten in dem Patent EP1542678B1 beansprucht. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV hat auch in seinen Patenten US7495108B2 und EP1725536B1 Imidazolinderivate mit CB1-antagonistischer Aktivität beansprucht. Die stärkste Verbindung, 1-(4-chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-N-cyclohexyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-4-carbonsäureamid, zeigte einen PA 2-Wert von 7,7.

Schering Corp. hat Diarylmorpholinderivate in zwei verschiedenen Patenten, also WO2008/130616 A2 und US2010/0197564A1 und substituierte Piperazine in einem anderen Patent, WO2009/005645A1, als CB1-Rezeptorantagonisten beansprucht. Die diarylmorpholinderivate 2-(5-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)morpholin-2-yl)-N-(pyridin-3-sulfonyl)ethanamin zeigten mit einem Ki-Wert kleiner oder gleich 0,025 µM die höchste Aktivität.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, einem japanischen Unternehmen in dem Patent WO2007/046548A1 und Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation in den Patenten US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698A3, US2009/0258867A1 und EP2035427 Pyrazolopyrimidinderivate als Cannabinoidrezeptorantagonisten offenbart. Die stärkste Verbindung unter den gemeldeten Serien zeigte einen IC50-Wert von weniger als 0.01 µM mit CB1/CB2-Selektivitätsverhältnis von mehr als 500.

Das Universitätsgericht der University of Aberdeen (Aberdeen, UK) hat in dem Patent WO2012/117216A1 N-(arylalkyl)-1H-indol-2-sulfonsäureamide als allosterische Modulatoren von Cannabinoidrezeptoren offenbart. Die Verbindung N-((4′-fluor-biphenyl-4-yl)methyl)-1H-indol-2-sulfonamid zeigte einen IC50-Wert von 0,001 µM.

Kuratorium der University of Arkansas (AR, USA) beanspruchte in dem Patent WO2013/106349A1 aminoalkylindolhaltige Derivate als neutrale CB1-Rezeptorantagonisten. (1-Butyl-7-methoxy-3(naphthalin-1-ylmethyl)-1H-indol zeigte einen Ki-Wert von 15,4 nM. Die University of Arkansas und die University of Kansas (KS, USA) beanspruchten in ihrem Patent US2015/0266820A1 einige Aminoalkylindole und verwandte Verbindungen als neutrale CB1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Fettleibigkeit. In dem Patent WO2012/160006A1 haben NIH und Medical Research einige steroidale Verbindungen als CB1-Rezeptorantagonisten beansprucht. 17α-Methylpregnenolon erwies sich als wirksamer als Pregnenolon als CB1-Rezeptorantagonist.

Die USA, vertreten durch den Secretary, Department of Health and Human Resources., hat Bethesda substituierte 4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamidderivate in zwei verschiedenen Patenten, US2016/0257654A1 und WO2017/151802A1, patentiert. Das stärkste Derivat unter der gemeldeten Reihe von Verbindungen zeigte einen Ki-Wert von 2,7 nM.

Im Jahr 2012 beanspruchten Forscher der US-amerikanischen University of Connecticut im Patent US2012/0046280A1 Heteropyrrol-Analoga wie Imidazole, Thiazole, Oxazole und Pyrazole mit CB1- und /oder CB2-Cannabinoidrezeptormodulierender Aktivität. Die patentierten Verbindungen hatten Selektivität für die CB1- oder CB2-Rezeptoren als neutrale Antagonisten, wirkten bevorzugt auf CB1-Rezeptoren im peripheren Nervensystem und / oder wirkten als Stickoxidspender.

Kurz gesagt, wenn wir auf die Reise von CB1-Rezeptorantagonisten als sichere Mittel gegen Fettleibigkeit zurückblicken, haben Forscher ausgehend von Rimonabant eine Vielzahl heterocyclischer Gerüste ausgenutzt, die zur Einreichung einer großen Anzahl von Patentanmeldungen führten. Um die ZNS-Permeation zu modifizieren, wurde die polare Oberfläche der resultierenden Moleküle verbessert, was zu einer Verbesserung der Serum-Hirn-Konzentrationen der Testverbindungen führte. Das CB1 / CB2-Selektivitätsverhältnis wurde auch für eine große Anzahl der synthetisierten Testverbindungen verbessert. Leider ist der Erfolg den Forschern bisher entgangen, da keiner der CB1-Rezeptorantagonisten auf den Markt gekommen ist, aber es ist eine Frage der Zeit, wann wir die Früchte dieser mühsamen Forschung schmecken und einen peripher wirkenden CB1-Rezeptorantagonisten als wirksames Medikament gegen Fettleibigkeit haben.