ColciGel®: Une Alternative Supérieure pour les Éruptions de Goutte Aiguë

Par: Gary E. Myerson, MD / Arthritis & Rheumatology of Georgia, P.C.; Marc Alan Brenner, DPM, Institut de recherche sur le Pied Diabétique; Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh / Directeur, Affaires médicales, Gensco Pharma

ColciGel®
Un nouvel agent, ColciGel®, a récemment vu le jour pour le traitement des éruptions aiguës de goutte. ColciGel est une préparation de gel transdermique de Colchicinum (colchicine à l’état homéopathique) qui est appliquée par voie topique. ColciGel contient du Colchicinum 4X dans un organogel exclusif qui est appliqué directement sur le site des éruptions aiguës. Il est fourni sous forme de récipient de 15 ml sans air qui délivre 0,25 ml de ColciGel® par pompe. Lorsque ColciGel® est appliqué sur le site de la poussée de goutte aiguë, il traverse la couche dermique et réduit l’inflammation et la douleur associées à la poussée. Avec l’application topique de ColciGel®, seules des quantités minimales de colchicine pénètrent dans la circulation systémique, atteignant des concentrations sous-cliniques de < 50 pg / mL. La combinaison de l’évitement du système gastro-intestinal (GI) et de la circulation systémique sous-clinique permet à ColciGel® d’éviter les problèmes de tolérance et d’innocuité couramment observés avec la colchicine orale. Les patients atteints de ColciGel® signalent une diminution de 50 % ou plus de la douleur et de l’inflammation en quelques heures et un soulagement amélioré de la douleur grâce à des applications supplémentaires. Les effets secondaires gastro-intestinaux typiques habituellement observés avec la colchicine orale n’ont pas été observés avec le ColciGel® transdermique.

Problèmes avec les thérapies actuelles
L’objectif principal dans le traitement d’une poussée de goutte aiguë est la réduction de la douleur et de l’inflammation. Les directives actuelles de traitement de l’American College of Rheumatology (ACR) pour les poussées de goutte aiguës indiquent clairement que plus le traitement pour réduire la douleur et l’inflammation est initié tôt (dans les 24 heures suivant l’apparition), plus la réponse est grande. Inversement, plus le délai de traitement est long, en raison de l’attente d’un rendez-vous chez le médecin ou de la tentative de traitement avec un agent inefficace (AINS ou colchicine orale), moins le patient a de chances de connaître un résultat positif et d’entraîner souvent des coûts de santé supplémentaires.

Les lignes directrices de l’ACR pour les poussées aiguës de goutte incluent l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de colchicine orale et de corticostéroïdes pour atteindre cet objectif. Cependant, chacune de ces options thérapeutiques suscite des préoccupations importantes.

La plupart des patients présentant une poussée aiguë de goutte s’automédicamenteront initialement avec un AINS en vente LIBRE, seul ou en association avec un autre médicament (c.-à-d. la colchicine orale) et peuvent ne pas obtenir un soulagement significatif de la douleur. Beaucoup de ces patients, dont la plupart ont plus de 60 ans, présenteront des comorbidités telles que des maladies cardiovasculaires qui peuvent empêcher l’utilisation prolongée de doses élevées d’AINS en raison du risque accru de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux, comme indiqué dans l’avertissement de la boîte noire pour cette classe de médicaments.

La colchicine orale, bien qu’utilisée depuis des siècles pour traiter les éruptions de goutte, n’est que modestement efficace, mais associée à un degré élevé de toxicité et d’effets indésirables des médicaments. Une étude clinique menée en 2009 sur la colchicine orale à haute et basse dose dans le traitement des poussées de goutte a démontré que le traitement à faible dose était plus efficace et mieux toléré par les patients. Avec l’approbation de Colycrs par la FDA en 2012, la faible dose est devenue la seule dose approuvée et indiquée pour traiter les poussées aiguës de goutte.

Les preuves cliniques à l’appui de la colchicine orale à faible dose ont été examinées par van Echteld et ont déclaré que: “Sur la base de seulement deux essais publiés, il existe des preuves de faible qualité que la colchicine (orale) à faible dose est susceptible d’être un traitement efficace de la goutte aiguë.”. L’essai clinique de colchicine orale à faible dose par rapport à la colchicine orale à forte dose a eu 184 patients dans 3 groupes (le placebo était le 3ème groupe) traités pendant 1 jour. Dans le groupe à faible dose, le soulagement de la douleur n’a été obtenu que chez 38% des patients, mais était meilleur que dans le groupe à forte dose (33%) et le placebo (15%). Le traitement par colchicine orale n’a pas été efficace dans la plupart des cas, 62% des patients à faible dose et 67% des patients à forte dose n’ayant pas obtenu de soulagement significatif de la douleur.

La colchicine orale peut être associée à un taux très élevé d’effets indésirables. Environ 80% des patients à forte dose ont des effets secondaires gastro-intestinaux.Il s’agit généralement de diarrhée, de nausées, de vomissements et de crampes abdominales. Morris et coll. en discutant de la colchicine orale, il a déclaré: “Les effets secondaires des nausées, des vomissements ou de la diarrhée sont particulièrement difficiles à supporter chez les patients souffrant d’arthrite goutteuse aiguë, incapables et immobiles.”Les effets secondaires sont moins nombreux avec la colchicine orale à faible dose, bien que la colchicine orale à faible dose puisse également être associée à de la diarrhée, des crampes abdominales, des nausées et des vomissements.7 Borstad a rapporté que 38% des patients traités par colchicine orale à faible dose avaient une diarrhée comme effet secondaire, contre 4,5% des patients du groupe placebo. Les effets secondaires gastro-intestinaux de la colchicine orale peuvent être graves. La diarrhée peut être sévère et entraîner une déshydratation et une hospitalisation. La majorité des hospitalisations de patients atteints de goutte sont associées à l’utilisation de colchicine orale.

L’une des raisons pour lesquelles la colchicine orale peut avoir des effets indésirables graves est qu’il existe un fort potentiel d’interactions médicamenteuses (IDD) avec le traitement par colchicine orale. La colchicine est métabolisée par le cytochrome P450-3A4 (CYP3A4) et transportée par la glycoprotéine P (Pgp). La co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4 ou de la Pgp peut entraîner une augmentation des concentrations de colchicine dans la circulation. Étant donné que les concentrations auxquelles la colchicine est efficace sont légèrement inférieures à celles qui causent la toxicité, les concentrations circulantes de colchicine peuvent être élevées à des niveaux toxiques par le DDIs. La liste dans le Colcrys PI des médicaments pouvant causer des DDIs comprend 26 médicaments plus du jus de pamplemousse., La colchicine orale peut également provoquer une rhabdomyolyse (myopathie) qui peut être exacerbée par l’utilisation concomitante de médicaments hypocholestérolémiants associés à une myopathie (statines et fibrates). Cette préoccupation ajoute 8 autres médicaments (beaucoup d’entre eux couramment utilisés) à la liste des médicaments présentant un potentiel de DDI important avec la colchicine orale. La toxicité de la colchicine est très grave et peut avoir des conséquences fatales.2 Cent dix-sept décès ont été rapportés pour la colchicine par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire. Plus de la moitié de ces décès ont été attribués au DDIS.

Les corticostéroïdes sont considérés comme les derniers agents de traitement de première intention en raison des doses orales élevées nécessaires et de la probabilité d’attaques de rebond lorsque le stéroïde est rapidement réduit. Ces médicaments sont le plus efficacement administrés sous forme d’injection intra-articulaire dans le cabinet d’un médecin ou dans une salle d’urgence, ce qui atténue l’inflammation mais génère des coûts de traitement plus élevés.

Conclusion
ColciGel® est un agent de première intention dans le traitement des éruptions cutanées aiguës de goutte et une alternative à la colchicine orale chez les patients qui présentent des effets indésirables du médicament (EIM) ou qui n’obtiennent pas un soulagement des symptômes approprié. Étant donné que jusqu’à 80% des patients prenant de la colchicine orale présentent un certain niveau d’effets indésirables associés, tels que Nausées, Vomissements, Diarrhée et ou Crampes abdominales, et que seulement 38% de ces patients obtiennent un soulagement de la douleur de 50% ou plus, a href=”#_edn4″> les patients et les cliniciens ont besoin d’une meilleure alternative. ColciGel®, administré par voie topique au site de l’inflammation, contournant ainsi le tractus gastro-intestinal (et les effets indésirables associés), est cette alternative supérieure.

Résumé de la recherche sur ColciGel®
ColciGel®, développé par Gensco Pharma, est une atténuation 4X du Colchicinium, la désignation homéopathique de la colchicine, associée à une base transdermique améliorée brevetée. L’hypothèse était qu’une faible concentration de Colchicinium pouvait être appliquée sur le site d’une poussée de goutte, interrompant la cascade inflammatoire et provoquant un résultat clinique positif sans les effets indésirables associés aux formulations orales de colchicine. Cette hypothèse a été étayée par des recherches antérieures démontrant les propriétés transdermiques favorables de la colchicine et l’atténuation efficace de l’inflammation, secondaire aux cristaux d’urate monosodique (MSU), dans des modèles animaux via une voie d’administration transdermique. L’hypothèse a été validée par les tests et essais cliniques suivants.

Des échantillons de la formulation de gel de Colchicinium transdermique ont été testés In Vitro pour la libération et la diffusion du médicament sur un modèle de peau synthétique (diffusion cellulaire de Franz). Les résultats ont démontré un taux de libération élevé du médicament et une diffusion transmembranaire (flux) importante.

Une fois que les caractéristiques favorables in vitro de ColciGel® ont été établies, les tests sur les animaux pour modéliser le profil pharmacocinétique et de sécurité de ce médicament ont commencé. Les essais chez le lapin, utilisant des applications à dose unique et multiple élevée, n’ont produit qu’une présence sérique minimale et aucun signe de toxicité ou d’irritation cutanée. L’extrapolation de ces données à un modèle humain a indiqué un taux sérique attendu inférieur à la signification clinique.

Des tests pharmacocinétiques humains ont été effectués chez des volontaires sains en utilisant des applications à dose unique et à doses multiples (empilement de doses) de ColciGel®. Le prélèvement sérique en série n’a révélé aucune présence détectable de colchicine chez aucun des sujets. Encore une fois, il n’y avait aucun signe de toxicité ou d’effets indésirables médicamenteux (EIM), y compris une irritation cutanée. Ces résultats confirment la conviction que ColciGel® ne présentera pas le même degré d’interactions médicamenteuses (via la voie de l’enzyme hépatique P450 3A4) et les toxicités associées observées avec la colchicine orale. De plus, ces résultats et la nouvelle voie d’administration donnent confiance dans l’affirmation d’effets indésirables gastro-intestinaux minimes (IG), comme cela est courant dans la formulation orale. Un test de preuve de concept dans une petite cohorte de patients13 avec une GF aiguë a été mené par des médecins expérimentés dans le traitement de la goutte. Les résultats ont été impressionnants, tous les patients présentant une réduction de la douleur de 50% ou plus dans les 48 heures suivant l’application initiale et un soulagement de la douleur amélioré avec des applications supplémentaires. Beaucoup de ces patients signalent une diminution significative de la douleur et de l’inflammation quelques heures après l’application initiale. Aucun n’a signalé d’effets indésirables, y compris une irritation cutanée ou une détresse gastro-intestinale. Ces données préliminaires confirment fortement l’efficacité de ColciGel® dans le traitement des poussées de goutte aiguës.

La prochaine étape pour Gensco est une étude de surveillance post-commercialisation portant sur un plus grand nombre de patients et de sous-groupes pour les variations d’efficacité et l’incidence des effets indésirables rapportés. Cette étude ouverte post-commercialisation se prépare actuellement au lancement.

Veuillez télécharger le PDF pour le résumé complet de la recherche ColciGel®.

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