Frontiers in Psychiatry

Introduction

Kognitive Beeinträchtigungen stellen ein Kernmerkmal der Schizophrenie dar (1, 2), und ihr starker Einfluss auf das funktionelle Ergebnis wurde weitgehend nachgewiesen (3, 4). In den letzten Jahren mehrere kognitive Remediation (CR) Interventionen wurden entwickelt und in integrierten Behandlungsansätzen bei Patienten mit Schizophrenie eingesetzt. Die Wirksamkeit dieser Behandlungen bei der Verbesserung der Kognition und der sozialen Funktionen ist inzwischen gut belegt (5, 6). Es werden jedoch noch viele Fragen diskutiert, z. B. die Rolle spezifischer Patientenmerkmale bei der Beeinflussung der Möglichkeit, die Auswirkungen der kognitiven Rehabilitation vollständig zu nutzen (7-11). Unter diesen Merkmalen wurden jüngeres Alter und kürzere Krankheitsdauer als Prädiktoren für die Wirksamkeit von CR bei Schizophrenie identifiziert. In einer Überprüfung durch unsere Gruppe (12) fanden wir vorläufige positive, aber nicht abschließende Ergebnisse. Obwohl in einigen Studien festgestellt wurde, dass das Alter nicht mit einer kognitiven Verbesserung zusammenhängt (6, 13, 14) und in anderen gemischten Ergebnissen (15), bestätigten eine Reihe von Beweisen die höhere Wahrscheinlichkeit jüngerer Patienten, eine kognitive Verbesserung nach CR zu erreichen, wobei Patienten über 40 Jahre im Vergleich zu Patienten unter 40 Jahren eine schlechtere Reaktion auf CR zeigten (8, 11, 16-18). Darüber hinaus kann das Krankheitsstadium, eine Variable, die eng mit dem Alter zusammenhängt, die kognitive Verbesserung nach CR beeinflussen. In einer Studie von Corbera et al. (11) zeigten die Frühstadium- und frühchronischen Patienten, die CR erhielten, größere Verbesserungen im Arbeitsgedächtnis als die spätchronische Gruppe (40 Jahre und älter; mittlerer DOI = 18,2 Jahre). In: Bowie et al. (19) zeigten frühe Kurspatienten (weniger als 5 Jahre nach Beginn der Psychotik) größere Verbesserungen der Verarbeitungsgeschwindigkeit und der Exekutivfunktionen im Vergleich zu chronischen Patienten (mehr als 15 Jahre Krankheit) nach CR. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Krankheitsdauer umgekehrt mit einer Verbesserung der Kognition nach einer CR-Intervention verbunden war. Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen von CR-Interventionen bei Patienten mit Schizophrenie im frühen Krankheitsverlauf und bei chronischen Patienten mit der Hypothese eines größeren CR-Nutzens bei Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer zu vergleichen.

Methoden

Teilnehmer

Die Daten für die vorliegende Studie wurden aus einer Datenbank gesammelt, die ursprünglich für eine frühere Studie zusammengestellt wurde, die an der Universitätsklinik für psychische Gesundheit des Spedali Civili Hospital in Brescia, Italien (20), durchgeführt wurde, in der 84 Patienten mit einer Diagnose von Schizophrenie Das diagnostische und statistische Handbuch für psychische Störungen (DSM-IV) wurde 6 Monate lang naturalistisch verfolgt und wie üblich zu einer CR-Intervention oder -Behandlung randomisiert. Patienten mit der Diagnose einer Substanzgebrauchsstörung und geistiger Behinderung oder mit positiver Symptomatik oder Impulsivität, die einen Krankenhausaufenthalt oder größere Arzneimitteländerungen benötigten, wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten im Alter von 18 bis 50 Jahren durften an der Studie teilnehmen. Von den 56 Patienten, die zu einer CR-Intervention randomisiert wurden, wurden 30 Patienten mit einer computergestützten CR-Intervention (CACR) behandelt , und 26 erhielten die ersten beiden Unterprogramme der integrierten psychologischen Behandlung (IPT). Das CACR ist ein individualisiertes computerbasiertes Verfahren für CR, das auf kognitive Funktionen sowohl durch domänenspezifische als auch durch nicht domänenspezifische Aufgaben abzielt. Domänenspezifische Übungen zielen auf verschiedene kognitive Funktionen ab, von denen berichtet wird, dass sie bei Schizophrenie-Patienten beeinträchtigt sind (verbales Gedächtnis, Aufmerksamkeit / Wachsamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit, Arbeitsgedächtnis und exekutive Funktionen), während nicht domänenspezifische Aufgaben mehrere kognitive Funktionen gleichzeitig betreffen. Für die vorliegende Studie wurde die Cogpack-Software (Marker Software®) verwendet.

Das IPT hingegen ist ein manualisiertes Therapieprogramm für Schizophrenie-Patienten, das neuro- und sozial-kognitive Sanierung mit psychosozialen Rehabilitationsstrategien kombiniert; In der Tat ist es als Gruppenansatz organisiert (22). Für die vorliegende Studie wurden Gruppen von 8 bis 10 Patienten gebildet, und die kognitiven Unterprogramme des IPT wurden jeweils von zwei ausgebildeten Psychologen verabreicht.

Beide IPT-Gruppen und CACR-Patienten nahmen 24 Wochen lang zweimal pro Woche an 45-minütigen Therapiesitzungen teil. Zur gleichen Zeit und nach dem gleichen Zeitplan erhielten die 28 Patienten, die wie üblich randomisiert behandelt wurden, eine nichtkognitive spezifische Rehabilitation wie Ergotherapie, Kunsttherapie und körperliches Training. Für diese Studie wurden jedoch nur die 56 auf CR randomisierten Teilnehmer (d. H. Die 30 Patienten, die CACR erhielten, und die 26, die IPT erhielten) in die Analysen einbezogen. Alle Patienten wurden weiterhin wie gewohnt von einem multidisziplinären psychiatrischen Team betreut, einschließlich Erhaltungstherapie mit Antipsychotika und rehabilitativen Eingriffen. Rehabilitationsstrategien (mit dem Ziel, die funktionelle Erholung der Patienten zu fördern) wurden individuell auf die klinischen Anforderungen und die Einstellungen der Patienten zugeschnitten und in einheitlicher Weise zwischen den Gruppen durchgeführt (20).

Die Erhaltungstherapie wurde nach einem flexiblen Dosierungsschema adiministriert; Die Mehrheit der Patienten (N = 41) erhielt Antipsychotika der zweiten Generation, während 15 Patienten mit Medikamenten der ersten Generation behandelt wurden. Antipsychotika Die mittleren Tagesdosen wurden unter Verwendung von Chlorpromazinäquivalenten angegeben, die für jeden Patienten nach der von Woods vorgeschlagenen Methode berechnet wurden (23). Die Verwendung von Benzodiazepinen und Anticholinergika war bei Bedarf zulässig. Die Patienten wurden zu Studienbeginn und nach den Behandlungen beurteilt. Sie wurden mit Maßnahmen der klinischen Schwere, der sozialen Funktionsweise und neuropsychologischen Leistungstests bewertet. Die demografischen Merkmale der Stichprobe sind in Tabelle 1 dargestellt.

Beurteilung

Die klinische, neuropsychologische und funktionelle Beurteilung erfolgte zu Studienbeginn (t0) und am Endpunkt (6 Monate Nachbeobachtung) nach den CR-Interventionen.

Die psychopathologische Beurteilung wurde unter Verwendung der Clinical Global Impression—Severity (CGI-S) -Skala (24) und der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (25) durchgeführt. Diese Skalen wurden von den behandelnden Psychiatern (nicht darüber informiert, welche Art von CR ihre Patienten erhielten) in den psychiatrischen Ambulanzeinheiten ausgefüllt.

Bei der neurokognitiven Bewertung handelte es sich bei den Bewertern um ausgebildete Fachkräfte außerhalb der Behandlungsgruppen, die für die Zuordnung der Probanden blind waren. Vor Studienbeginn wurden die Patienten unter Verwendung des WAIS-R gescreent, das als Einschlusskriterium angenommen wurde Maßnahme (Full Scale IQ ≥70). Anschließend wurden die eingeschlossenen Probanden zu Studienbeginn und nach 24 Wochen einer umfassenden neuropsychologischen Beurteilung unterzogen. Die folgenden Instrumente wurden unter denen ausgewählt, die normalerweise bei der neurokognitiven Beurteilung von Schizophrenie-Patienten angewendet werden und ein angemessenes Gleichgewicht zwischen Vollständigkeit und Benutzerfreundlichkeit darstellen (20, 26): Trail Making Test Teil A (TMT-A), Trail Making Test Teil B (TMT-B) (27), Wisconsin Card Sorting Test (WCST) (28), Self-Ordered Pointing Task (SOPT) (29) und California Verbal Learning Test (CVLT) (30).

Spezifische Bereiche kognitiver Funktionen wurden dann unter Verwendung der folgenden vier kognitiven Konstrukte kombiniert: 1) Verarbeitungsgeschwindigkeit: TMT-A; 2) Arbeitsgedächtnis: TMT-B und SOPT, Anzahl der Fehler; 3) verbales Gedächtnis: mittlere Anzahl korrekter Antworten bei sofortigem freiem Rückruf, kurz- und langverzögertem freiem Rückruf und kurz- und langverzögertem Cued-Rückruf, CVLT; und 4) Exekutivfunktionen: TMT-B minus TMT-A (verwendet als Flexibilitätsindex) (31) und mittlerer Prozentsatz an Beharrungs- und Gesamtfehlern, WCST. Ein globaler kognitiver Index wurde auch abgeleitet, indem der Durchschnittswert der anderen zusammengesetzten Scores genommen wurde. Wenn kein neurokognitiver Test verfügbar war, wurde der relative zusammengesetzte Score als fehlender Wert betrachtet und der globale kognitive Score nicht berechnet (siehe Abschnitt Statistische Analyse). Z-Scores für jeden neuropsychologischen Test wurden entweder unter Verwendung der italienischen normativen Daten für TMT und WCST (32) oder der in früheren Studien veröffentlichten Kontrolldaten für SOPT (26) abgeleitet oder bei gesunden Probanden (N = 109) erhalten) von unserer Gruppe für CVLT rekrutiert.

Die Z-Werte für jedes kognitive Konstrukt wurden berechnet, indem der Durchschnitt der Z-Werte der spezifischen entsprechenden Tests berechnet wurde (siehe 20). Schließlich wurden psychosoziale Funktionsergebnismaße vom überweisenden multidisziplinären Rehabilitationsteam bewertet, das sich in der Regel um die Patienten kümmerte und ihre rehabilitativen Standardinterventionen im ambulanten Bereich durchführte. Dieses Team umfasste kein Personal, das an der Verwaltung der experimentellen CR-Programme beteiligt war, und war auch für die Zuordnung der Patienten blind. Die Bewertungen wurden im Teamkonsens abgeschlossen, und jeder an der Studie beteiligte Fachmann wurde in der Verwendung der Bewertungsinstrumente geschult. Die verwendeten funktionalen Ergebnismaße waren die Global Assessment of Functioning (GAF) -Skala (33) und die Health of the Nation Outcome Scale (HoNOS) (34, 35).

Statistische Analyse

Die Analysen wurden nur in der Gruppe der Patienten durchgeführt, die eine CR-Intervention erhielten (N = 56). Um die Hypothese zu testen, dass Patienten im frühen Krankheitsverlauf im Vergleich zu chronischen Patienten mehr von CR profitieren könnten, wurden die Teilnehmer basierend auf der Krankheitsdauer in zwei Gruppen eingeteilt. Patienten mit einer Krankheitsdauer von weniger als 5 Jahren wurden als “früher Verlauf” definiert,Während Patienten mit einer Krankheitsdauer von mehr als 5 Jahren als “chronisch” definiert wurden.”

Dieser Cutoff von 5 Jahren wurde gemäß der Literatur zur Frühkursdefinition bei Schizophrenie und CR bei Frühkurspatienten mit Schizophrenie gewählt (19, 36).

Die Krankheitsdauer wurde ab der ersten psychotischen Episode berechnet. Daten zur Krankheitsdauer wurden von den Patienten selbst, Verwandten, Krankenakten und Angehörigen der Gesundheitsberufe erhoben, die an der routinemäßigen Versorgung der Patienten beteiligt waren.

Demografische Variablen zu Studienbeginn wurden zwischen Gruppen (früher Verlauf und chronisch) unter Verwendung von t-Tests und Chi-Quadrat-Tests verglichen. Klinische, neurokognitive und psychosoziale Funktionsvariablen zu Studienbeginn wurden auch zwischen Gruppen mit t-Tests verglichen.

Gruppeninterne Veränderungen klinischer, neurokognitiver und funktioneller Variablen wurden mit Pared-t-Tests analysiert. Klinische, neurokognitive und funktionelle Veränderungen wurden zwischen den beiden Gruppen unter Verwendung einer Varianzanalyse mit wiederholten Messungen verglichen, die durch Baseline kovariiert wurde. p-Werte < 0,05 (zweischwänzig) wurden als signifikant angesehen. Statistische Analysen wurden mit der Software SPSS 14.0 durchgeführt.

Ergebnisse

Von den 56 in die Studie eingeschlossenen Patienten befanden sich 11 in den ersten 5 Krankheitsjahren und wurden daher als “früher Verlauf” definiert, während die anderen 45 als “chronisch” mit einer Krankheitsdauer von mehr als 5 Jahren definiert wurden. Patienten mit frühem Verlauf hatten ein niedrigeres Durchschnittsalter, eine kürzere mittlere Krankheitsdauer und erhielten eine niedrigere mittlere Tagesdosis an Antipsychotika (Chlorpromazinäquivalente). Es zeigten sich keine Unterschiede zwischen der Interventionsverteilung (IPT und CACR), der Art der Antipsychotikaverteilung (Antipsychotika der ersten und zweiten Generation), der Geschlechtsverteilung, den mittleren Schuljahren und dem WAIS-R-FSIQ zwischen Patienten mit frühem Verlauf und chronischen Patienten (Tabelle 1). In der frühen Verlaufsgruppe zeigte sich im Vergleich zu chronischen Patienten eine höhere Punktzahl auf der PANSS-Subskala für negative und allgemeine Psychopathologie sowie auf der PANSS-Gesamtpunktzahl (Tabelle 2). Keine Baseline-Unterschiede in anderen klinischen (CGI-S, PANSS positive Subskala), neurokognitiven und psychosozialen funktionierenden Variablen entstanden zwischen den Gruppen. Signifikante (p < 0,05) gruppeninterne Verbesserungen aller klinischen, neurokognitiven und funktionellen Parameter, die unter Verwendung der gepaarten Proben-t-Tests analysiert wurden, zeigten sich sowohl in der frühen Verlaufsgruppe als auch in der chronischen Gruppe. Eine signifikant größere Verbesserung bei Patienten mit frühem Verlauf im Vergleich zu chronischen Patienten ergab sich für CGI-S, PANSS-Gesamtscore, PANSS-positive Subskala, PANSS-negative Subskala, PANSS-allgemeine Psychopathologie-Subskala, GAF und HoNOS-Gesamtscore. Im Global Cognitive Composite Score wurde keine differentielle Veränderung zwischen Patienten mit frühem Verlauf und chronischen Patienten beobachtet.

Diese Studie bestätigt die Wirksamkeit von CR bei der Verbesserung klinischer, kognitiver und funktioneller Parameter bei Patienten mit Schizophrenie. Diese Wirksamkeit zeigt sich sowohl bei Patienten im frühen Krankheitsverlauf als auch bei chronischen Patienten. Patienten im frühen Verlauf zeigten jedoch eine differentielle, stärkere Veränderung der klinischen und funktionellen Parameter im Vergleich zu chronischen Patienten. Tatsächlich ist es möglich, dass die Gruppe im frühen Krankheitsverlauf vom Vorteil eines jüngeren Alters profitiert, wobei dieser Parameter ein bekannter Prädiktor für die funktionelle Verbesserung nach CR ist (8). Obwohl sich jedoch sowohl der frühe Verlauf als auch die chronischen Patienten in der globalen kognitiven Leistung verbesserten, traten keine Unterschiede zwischen den Gruppen bei der Änderung solcher Parameter auf. Auch wenn dieses Ergebnis die Möglichkeit für Patienten mit Schizophrenie bestätigt, sowohl in der frühen Phase der Erkrankung als auch in späteren Stadien von CR zu profitieren, steht es nicht im Einklang mit früheren Erkenntnissen, die von größeren kognitiven Verbesserungen bei Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer im Vergleich zu chronischen Patienten nach CR berichten (11, 19) und allgemeiner mit Studien, die darauf hindeuten, dass psychosoziale Verbesserungen nach CR durch kognitive Verbesserungen vermittelt werden können (20).

Darüber hinaus könnte der zu Studienbeginn höhere Schweregrad der negativen und allgemeinen Psychopathologie, der in der frühen Kursgruppe im Vergleich zu chronischen Patienten beobachtet wurde, ein Faktor sein, der mit weniger ausgeprägten kognitiven Verbesserungen nach CR assoziiert ist (18), könnte ein potenziell begrenzender Faktor bei der Erkennung von Unterschieden zwischen den Gruppen in der kognitiven Veränderung nach CR gewesen sein. Umgekehrt sollte die niedrigere antipsychotische mittlere Tagesdosis, die in der frühen Kursgruppe auftrat, ein Faktor, der mit einer größeren Verbesserung der kognitiven und psychosozialen Funktionen nach CR in Verbindung gebracht wurde (8), in diesem Fall nicht als indirekter Proxy für die Schwere der Symptome angesehen werden und schlägt eine spezifischere Rolle der antipsychotischen Behandlungen bei der Verbesserung der psychosozialen Funktionen nach CR vor, eine Hypothese, die in zukünftigen Studien besser analysiert werden sollte.

Diese Studie hat mehrere Einschränkungen: erstens könnte die geringe Stichprobengröße die statistische Aussagekraft der Analysen und die Möglichkeit, weitere, potenziell interessante Analysen durchzuführen, wie den Vergleich zwischen der Art der Intervention (IPT und CACR) bei Patienten mit frühem Verlauf und chronischen Patienten, eingeschränkt haben. Zweitens kann die Möglichkeit, die Ergebnisse zu verallgemeinern, durch die spezifische Stichprobe eingeschränkt werden, die für die Studie rekrutiert wurde, einschließlich Patienten, die in den italienischen psychiatrischen; drittens wurde die ursprüngliche Studie nicht explizit mit dem Ziel entwickelt, die Unterschiede der Auswirkungen von CR zwischen Patienten mit Schizophrenie im frühen Krankheitsverlauf und chronischen Patienten zu vergleichen; Viertens wurde als explorative Studie keine Korrektur für Mehrfachvergleiche verwendet, um zu vermeiden, dass potenziell interessante Ergebnisse fehlen, die in zukünftigen Studien weiter analysiert werden sollen; fünftens erlaubte der Cutoff für Patienten mit frühem Verlauf, obwohl er nicht zu den strengsten unter den in der Literatur vorgeschlagenen gehörte (36), nicht die Identifizierung von zwei Gruppen identischer Größe, was den statistischen Ansatz weiter einschränkte. Nichtsdestotrotz schlugen die Autoren in einer kürzlich erschienenen Übersicht über die vielfältige Definition des frühen Verlaufs der Schizophrenie vor, dass die Krankheitsdauer von < 5 Jahren die vorherige Definition der kritischen Periode für eine frühzeitige Intervention umfasst (36).

Trotz dieser Einschränkungen deuten die Ergebnisse der Studie eindeutig darauf hin, dass der Nutzen von CR besser sein kann, wenn diese Interventionen bei Patienten mit Schizophrenie in ihren frühen Stadien der Krankheit angewendet werden. Diese Ergebnisse, wenn sie durch weitere Studien bestätigt werden, die speziell für diesen Zweck entwickelt wurden, weisen auf die Perspektive früherer Interventionen bei Psychosen hin, mit der Möglichkeit, auch nicht-pharmakologische evidenzbasierte Behandlungen zu verwenden, die nicht nur im frühen Verlauf der Schizophrenie, sondern auch bei Patienten, die als Psychoserisiko definiert sind, potenziell nützlich sein können (12).

Ethikerklärung

Die schriftliche Einverständniserklärung zur Behandlung wurde von allen Teilnehmern eingeholt, nachdem die Art der Interventionsverfahren vollständig erklärt worden war. Das Projekt wurde vom Board for Innovation in Psychiatry der Gesundheitsbehörde der Region Lombardei, Italien, genehmigt. Die Arbeit wurde in Übereinstimmung mit dem Ethikkodex der World Medical Association durchgeführt.

Autorenbeiträge

AV entwarf das Projekt und überprüfte und diskutierte die Daten und statistischen Analysen sowie die endgültige Version des Papiers. GD verabreichte und bewertete neuropsychologische Tests, bereitete die Datenbank vor, nahm an den Analysen teil und schrieb das Papier. SB und PC folgten Patienten in den rehabilitativen Interventionen. AG, PV und CT nahmen an der Diskussion der Daten und des Manuskripts teil. Alle Autoren haben zum endgültigen Manuskript beigetragen und es genehmigt.

Finanzierung

Die Finanzierung dieser Studie erfolgte teilweise durch einen uneingeschränkten Zuschuss der Region Lombardei (Projekt TR11 und Projekt 195) und durch einen Zuschuss der Universität Brescia (Medizinische Fakultät) von 60%.

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.