Hörverlust: Eine unterschätzte Nebenwirkung der Krebsbehandlung

Hörverlust ist eine Nebenwirkung einer der häufigsten Krebsbehandlungen: Cisplatin. Obwohl das Medikament bei der Bekämpfung der meisten soliden Tumorerkrankungen wirksam ist, dringt es in das Innenohr ein und bleibt darin.

Am Nationalen Institut für Taubheit und andere Kommunikationsstörungen (NIDCD), das zu den National Institutes of Health gehört, untersuchen Forscher Möglichkeiten, die Ototoxizität dieses Arzneimittels zu verringern. Eine dieser Forscherinnen ist Lisa Cunningham, eine ausgebildete Audiologin mit einem Doktortitel in Neurowissenschaften, die sich als leitende Forscherin der Abteilung für sensorische Zellbiologie am NIDCD auf zelluläre und molekulare Ursachen von Hörverlust konzentriert. Der Leiter sprach mit Cunningham über die Bemühungen von NIDCD, eines Tages das Beste aus beiden Welten zu haben: eine Krebstherapie ohne das zusätzliche Risiko eines Hörverlusts.

Viele Krebsarten erfordern eine Cisplatin-Therapie, aber gibt es eine Krebsart, die anfälliger für Cisplatin-induzierten Hörverlust ist?

Hörverlust tritt wahrscheinlich bei allen Krebsarten auf, die mit Cisplatin behandelt werden. Cisplatin ist das ototoxischste Medikament im klinischen Einsatz. Es ist auch ein fantastisches Krebsmedikament. Es wird verwendet, um eine Vielzahl von soliden Tumoren bei pädiatrischen und erwachsenen Krebspatienten zu behandeln. Die Häufigkeit von Cisplatin-induziertem Hörverlust ist sehr unterschiedlich, aber bei etwa 50% aller mit Cisplatin behandelten Patienten tritt ein signifikanter, dauerhafter Hörverlust auf.

Was ist mit der Zusammensetzung von Cisplatin, die das Gehör beeinflusst?

Es ist nicht ganz klar. Es gibt andere Chemotherapeutika auf Platinbasis, die auch zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden und im Kern dasselbe Platinatom wie Cisplatin aufweisen. Dazu gehören Oxaliplatin und Carboplatin. Diese anderen Medikamente werden auch zur Behandlung solider Tumoren eingesetzt und sind nicht so ototoxisch wie Cisplatin. In einigen Berichten werden Sie sehen, dass diese Medikamente Berichten zufolge überhaupt nicht ototoxisch sind. Wir und andere haben Hinweise darauf, dass der Unterschied wahrscheinlich damit zu tun hat, wie gut die Medikamente in das Innenohr gelangen — das Innenohr hat eine Barriere namens Blut-Labyrinth-Schranke, die der Blut-Hirn-Schranke etwas ähnlich ist. Dies verhindert, dass viele Medikamente in das Innenohr gelangen, ähnlich wie viele Medikamente nicht in das Gehirn gelangen können. Unsere Daten deuten darauf hin, dass Cisplatin leicht die Blut-Hirn-Schranke passiert und ziemlich leicht in das Innenohr gelangt.

Warum reagiert das Innenohr so empfindlich auf Cisplatin?

Wir vermuten, dass es damit zu tun hat, dass Cisplatin in das Innenohr gelangt und es dann nicht mehr austritt. Wenn wir uns die Cisplatinaufnahme bei Mäusen ansehen, sehen wir, dass die meisten Organe Cisplatin aufnehmen und es dann innerhalb weniger Stunden bis zu einigen Tagen schnell abbauen. Aber das Innenohr neigt dazu, das Cisplatin zu behalten. Cisplatin gelangt also in das Innenohr und dann hat das Innenohr keine Möglichkeit, das Cisplatin wieder herauszuholen. Wir vermuten, dass diese Unfähigkeit, das Cisplatin aus dem Innenohr zu entfernen, zur einzigartigen Anfälligkeit des Innenohrs für Schäden durch dieses Medikament beiträgt.

Wie können behandelnde Ärzte die Effekte für Krebspatienten modulieren?

Offensichtlich müssen Patienten und Onkologen zusammenarbeiten, um das beste Medikament für den Krebs auszuwählen. Und für viele Krebsarten ist das Cisplatin. Es ist ein großartiges Krebsmedikament. Es wird seit den 1960er Jahren verwendet und behandelt erfolgreich viele Tumortypen. Die Wahl eines anderen Medikaments ist oft nicht die vorteilhafteste Sache. Es gibt aktuelle Berichte aus anderen Labors, die darauf hindeuten, dass ein Medikament namens Natriumthiosulfat den Cisplatin-induzierten Hörverlust bei Kindern reduziert. Dies ist ein Medikament, das klinisch zur Behandlung von Zyanidvergiftungen eingesetzt wird. Dieses Medikament muss sorgfältig verabreicht werden — das Timing ist entscheidend, um sicherzustellen, dass das Cisplatin als Krebsmedikament wirksam sein kann, bevor das Natriumthiosulfat es inaktiviert. Es besteht ein großer klinischer Bedarf an Medikamenten, mit denen Patienten Cisplatin einnehmen können, ohne das Innenohr zu schädigen.

Gibt es einen bestimmten Patiententyp, der anfälliger für Hörverlust ist, oder betrifft dies alle?

Kinder sind anfälliger für Cisplatin-induzierten Hörverlust als Erwachsene, und wir sehen oft schwereren Hörverlust bei Kindern. Aber das soll nicht heißen, dass wir bei einem Erwachsenen nie einen schweren Cisplatin-induzierten Hörverlust sehen. Andere Faktoren, die die Anfälligkeit für Cisplatin-induzierten Hörverlust beeinflussen können, sind die Gesamtmenge an Cisplatin, die zur Behandlung des Krebses eines Patienten erforderlich ist. Je mehr Cisplatin Sie einnehmen, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass Sie einen Cisplatin-induzierten Hörverlust bekommen.

Auch gleichzeitige Therapien sind wichtig. Einige Krebsarten erfordern eine Behandlung mit Cisplatin in Verbindung mit beispielsweise Bestrahlung. Wenn sich diese Strahlung in der Nähe des Ohrs befindet — zum Beispiel an Kopf und Hals — kann diese Strahlung die Anfälligkeit für Cisplatin-induzierten Hörverlust erhöhen. Wir untersuchen derzeit Cisplatin-induzierten Hörverlust bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs. Dies ist ein Krebs, der mit Cisplatin-Chemotherapie in Verbindung mit Bestrahlung behandelt wird. Wir haben eine höhere Inzidenz von Cisplatin-induziertem Hörverlust bei Patienten, die Bestrahlung erhalten, als bei einer ähnlichen Dosis, jedoch ohne Bestrahlung. Diese anderen Faktoren – Alter, die kumulative Dosis von Cisplatin und das Vorhandensein oder Fehlen einer gleichzeitigen Bestrahlung des Kopfes — beeinflussen die Anfälligkeit für Cisplatin-induzierten Hörverlust.

Insgesamt liegt die Inzidenz von Hörverlust bei allen mit Cisplatin behandelten Krebsarten bei etwa 50%. Aber einige spezifische Krebsarten, insbesondere Kinder, die Krebs in sehr früher Kindheit haben – sagen wir, jünger als 5 Jahre alt — neigen dazu, einen schwereren Cisplatin-induzierten Hörverlust und eine höhere Inzidenz zu haben.

Können Kinder, die ihr Gehör so jung verlieren, es überhaupt wiederherstellen?

Cisplatin-induzierter Hörverlust ist nicht reversibel. Offensichtlich werden Sie bei Kindern Schwankungen im Gehör sehen, die mit Dingen wie Mittelohrentzündungen zu tun haben, und das ist wiederherstellbar. Der Teil des Hörverlustes, der Cisplatin-induziert ist, ist zu diesem Zeitpunkt irreversibel. Viele Labore arbeiten jedoch daran, das Innenohr von Säugetieren dazu zu bringen, die durch Cisplatin geschädigten Teile des Ohrs zu regenerieren. Nicht-Säugetier-Wirbeltiere wie Huhn und Fisch können den durch Cisplatin geschädigten Teil des Innenohrs regenerieren, Säugetiere jedoch nicht. Bis wir das Innenohr regenerieren können, sind viele Patienten mit Cisplatin-induziertem Hörverlust Kandidaten für eine Habilitation und Rehabilitation des Hörvermögens, einschließlich Hörgeräten und Cochlea-Implantaten.

In Ihrer jüngsten Grand-Rounds-Präsentation am NIH haben Sie darauf hingewiesen, dass Erwachsene häufig keine Grundlagentests erhalten, Kinder jedoch. Würde das Hinzufügen eines Audiologen zum multidisziplinären Krebsteam helfen, dies zu korrigieren?

Ototoxizitätsüberwachung ist bei Erwachsenen, die sich einer Cisplatintherapie unterziehen, sehr selten. Die meisten Kinder, auch wenn sie keinen Basis-Hörtest erhalten, erhalten einen Hörtest, nachdem sie sich einer Cisplatin-Therapie unterzogen haben. Es ist wirklich selten, eine robuste Ototoxizitätskontrolle bei Erwachsenen zu sehen, und es ist wichtig, denn wenn ein Erwachsener keinen Basistest hat und dann eine Hörveränderung erfährt, ist es unmöglich zu wissen, wie viel Hörveränderung aufgrund des Cisplatins aufgetreten ist. Erwachsene können einen bereits bestehenden Hörverlust durch lebenslange Lärmbelastung oder durch Alterung haben. In dieser Situation ist es für den Audiologen wirklich schwierig zu wissen, wie viel Hörverlust durch Cisplatin verursacht wird, wenn kein Basis-Audiogramm vorliegt.

Eine nützliche Sache, die Behandlungsteams tun können, ist, dieses Basis-Audiogramm zu erhalten, so dass der Audiologe bereits an Bord ist. Der Audiologe kann dann den behandelnden Arzt benachrichtigen, wenn sich das Gehör signifikant ändert, und dann kann zumindest ein Gespräch darüber geführt werden, ob das Medikament geändert werden kann oder ob eine andere Dosis angemessen ist. Außerdem bedeutet der Audiologe an Bord, dass jemand da ist, der sich über die Behandlung des Hörverlusts beraten kann. Den Audiologen als Teil des Teams zu haben, ist für den Patienten und den Onkologen sehr vorteilhaft. Gerade jetzt, sehen, dass robuste Ototoxizität Überwachung ist ziemlich selten, vor allem bei Erwachsenen.

Gibt es bei den Patienten ein Bewusstsein dafür, wie sich die Krebsbehandlung möglicherweise auf das Gehör auswirkt?

Wahrscheinlich gibt es mehr Diskussionen über Hörverlust mit den Familien von pädiatrischen Patienten. Mein Gefühl ist, dass erwachsene Patienten selten ein Gespräch über Cisplatin-induzierten Hörverlust führen, es sei denn, sie haben tatsächlich einen Hörverlust, und bis dahin ist der Schaden angerichtet. Ein Grund ist, dass Cisplatin in vielen Fällen das beste Medikament ist. Und weil nicht alle Patienten einen Hörverlust bekommen, denken wir, wir warten ab, wer einen bekommt. Dies hängt jedoch vom klinischen Versorgungsteam ab, ob vor Beginn der Cisplatin-Therapie eine Diskussion über Cisplatin-induzierten Hörverlust stattfindet.

Wie sieht die Zukunft der Forschung in diesem Bereich aus?

Es gibt eine neue Aufregung unter Pharmaunternehmen und Grundlagenwissenschaftlern, weil wir in unserem Verständnis der Grundlagenforschung des Cisplatin-induzierten Hörverlusts weit genug gekommen sind, dass wir das Gefühl haben, dass wir die Werkzeuge haben, um Therapien zu entwickeln, um sie zu reduzieren. Ich denke, wir werden in der Lage sein, eine Therapie zu entwickeln, die die therapeutische Wirksamkeit von Cisplatin nicht beeinträchtigt und das Innenohr und das Gehör dieser Patienten schützt — dieser Zeitplan liegt jetzt in der Größenordnung von ein paar Jahren, nicht ein paar Jahrzehnten.

Anmerkungen des Autors