ígéretes kezelési lehetőség a refrakter férfi primer choriocarcinoma esetében: két eset jelentése

Bevezetés

a Choriocarcinoma egy ritka trofoblasztikus daganat, amely képes emberi koriongonadotropint (HCG) szekretálni. Nem gesztációs choriocarcinoma (primer choriocarcinoma) és gesztációs choriocarcinoma kategóriába sorolható. Az elsődleges choriocarcinoma erősen invazív és rendkívül ritka a férfiaknál. Tovább osztható gonadalis choriocarcinoma és extragonadalis choriocarcinoma a származás és az elsődleges hely alapján (1,2). Az általánosan alkalmazott kemoterápiás kezelések az EMA / CO (etopozid, metotrexát, aktinomicin D, ciklofoszfamid és vinkrisztin) és a TP (paklitaxel és ciszplatin), de az előrehaladott férfi primer choriocarcinoma nem érzékeny a kemoterápiára, és rossz prognózissal rendelkezik, a teljes túlélés mediánja csak körülbelül fél év (3,4). Itt retrospektív módon elemeztünk két előrehaladott férfi primer choriocarcinomában szenvedő beteget, akik közül az egyik csak kemoterápiát kapott, és progresszív betegségben halt meg, a másik pedig kemoterápiával kombinált pembrolizumabot kapott, és teljes választ ért el, és a követés 36 hónapja alatt nem figyeltek meg visszatérést. A mai napig nem számoltak be a férfi primer choriocarcinoma pembrolizumabbal történő sikeres kezeléséről. Célunk, hogy kiemeljük a férfi primer choriocarcinoma korlátozott válaszát a kemoterápiára, valamint kedvező válasz a pembrolizumabra olyan betegeknél, akiknél a programozott halál ligandum 1 (PD-L1) magas expressziója van tumorsejteken. A következő esetet a gondozási irányelvnek megfelelően mutatjuk be (5).

eset bemutatása

1.beteg

egy 26 éves férfit 2016 augusztusában köhögés és hemoptysis miatt felvettek a Közép-Déli Egyetem második Xiangya kórházába több mint 20 napig. Nem volt különleges múltbeli orvosi, családi vagy pszichoszociális története. A fizikális vizsgálat enyhe kétoldali mellduzzanatot és a bal herék atrófiáját mutatta. A szérum tumor marker kimutatása azt mutatta, hogy a hCG 29,1 mIU/mL volt (normál <3,0 mIU/mL). A mellkas kontrasztjával megerősített komputertomográfia (CT) egy elülső felső mediastinalis tömeget és több csomót mutatott ki mindkét tüdőben. A szérum nemi hormon vizsgálata alacsony follikulus stimuláló hormon (0,05 mIU/mL, normál 0,95-11,95 mIU/mL) és luteinizáló hormon (0,25 mIU/mL, normál 1,14–8,75 mIU/mL) szintet és magas prolaktinszintet (63,74 ng/mL, normál 3,46–19,40 ng/mL), ösztradiolt (378,48 pg/mL, normál 11.00-44, 00 pg/mL) és progeszteron (1,79 ng/mL, normál 0,10–0,20 ng/mL) szint. Elsődleges mediastinalis choriocarcinomát diagnosztizáltak az elülső mediastinalis tömeg CT-vezérelt perkután transthoracikus aspirációs biopsziája után (1A., B. ábra). 4 EMA / CO első vonalbeli kemoterápiás ciklus után (1. nap, aktinomicin D 0,5 mg, etopozid 100 mg/m2 és metotrexát 100 mg/m2, majd 200 mg/m2 12 óra alatt; 2. nap, aktinomicin D 0,5 mg, etopozid 100 mg/m2 és leucovorin 15 mg negyedévente (4 adag, 24 órával a metotrexát első beadása után); 8. nap, vinkrisztin 1 mg / m2 és ciklofoszfamid 600 mg/m2, 2 hetente), a köhögés és a hemoptysis tünetei enyhültek, a keleti kooperatív onkológiai csoport pontszáma 1-re csökkent, és a prolaktin, az ösztradiol és a progeszteron szintje normalizálódott. A kemoterápia során a betegnél 3-as fokozatú myelosuppressio és súlyos hányás alakult ki, amely a rekombináns humán granulocyta-stimuláló faktorral és aprepitanttal végzett kezelést követően javult. A betegség azonban hamarosan előrehaladt gyakori köhögéssel, hemoptysissel, megnövekedett szérum-hCG-vel és többszörös agyi áttétekkel. 2 TP kezelési ciklusra (1. nap, 175 mg/m2 paklitaxel és 75 mg/m2 ciszplatin, 3 hetente) nem reagált. A szérum-hCG szintje tovább emelkedett, és az intracranialis hypertonia olyan tünetei jelentkeztek, mint fejfájás, szédülés és hányás. A beteg ezt követően abbahagyta a kezelést, és 2017 februárjában meghalt, teljes túlélése 6,5 hónap volt.

1. ábra az elülső mediastinalis tömeg patológiás és immunhisztokémiai képei. Kerek és orsós malignus sejtek, nyilvánvaló nukleolus és kóros magosztódás (a) (H& E, 600); az immunhisztokémia pozitivitást talált a humán koriongonadotropinra (B) (600).

2.beteg

egy 40 éves férfit 2016 szeptemberében felvettek a Közép-Déli Egyetem második Xiangya kórházába bal nyaki tömeg és hasi fájdalom miatt 1 hónapig. A betegről ismert volt, hogy hepatitis C-vel és jobb inguinalis herniával rendelkezik, és a többi orvosi, családi vagy pszichoszociális történet nem volt figyelemre méltó. Egy hónappal ezelőtt ismételt hasi fájdalomtól szenvedett, amelyet az oxikodon/acetaminofen (5 mg/325 mg, naponta négyszer) enyhített. A fizikális vizsgálat hasi érzékenységet és fájdalommentes nyakcsomót mutatott. Elsődleges nyaki choriocarcinomát diagnosztizáltak a bal nyaki tömeg biopszia patológiás vizsgálatával (2A., B., C. ábra). A szérum tumor marker vizsgálat azt mutatta, hogy a hematokrit-hCG szintje 39 097 mIU / mL volt,és A 18F-fluorodeoxiglükóz (FDG)-pozitron emissziós tomográfia-CT (PET-CT) (3.ábra) megnagyobbodott nyirokcsomókat mutatott fokozott FDG felvételtel az egész testben,és több csomót,fokozott FDG felvétel mindkét tüdőben (3a., B., C., D. ábra). 3 EMA/CO kemoterápiás ciklus után (1.nap, aktinomicin D 0,5 mg, etopozid 100 mg/m2 és metotrexát 100 mg/m2, majd 200 mg/m2 12 óra alatt; 2. nap, aktinomicin D 0,5 mg, etopozid 100 mg/m2 és leukovorin 15 mg negyedévente (4 adag, 24 órával a metotrexát első beadása után); 8. nap, vinkrisztin 1 mg/m2 és ciklofoszfamid 600 mg/m2, 2 hetente), a beteg szérum-hCG-je 19 063 mIU/ml-re csökkent, de a fokozott CT nem mutatott szignifikáns változást a többszörös megnagyobbodott nyirokcsomókban az egész testben és a többszörös csomókban mindkét tüdőben. Továbbá még mindig hasi fájdalmat tapasztalt. A beteg ezután második vonalbeli TP-t kapott (1.nap, 175 mg/m2 paklitaxel és 75 mg/m2 ciszplatin, 3 hetente) 3 cikluson keresztül. A CT stabil betegséget mutatott ki, és a szérum-hCG-je 20 102 mIU/mL-re emelkedett. A hasi fájdalom még mindig nem javult. Az immunhisztokémia azt mutatta, hogy a PD-L1 expressziós szintje a tumorsejteken 40% volt. Ezért harmadik vonalbeli kemoterápia (1. nap, gemcitabin 2000 mg, fluorouracil 600 mg és leucovorin 600 mg, fluorouracil 3500 mg folyamatos intravénás infúzió 46 óra alatt; 8. nap, gemcitabin 2000 mg, 3 hetente) pembrolizumabbal kombinálva (9.nap, 200 mg, 3 hetente) 3 cikluson keresztül adták be. A kezelés után a beteg szérumkoncentrációja a normál tartományba csökkent, és a hasi fájdalma jelentősen javult. Ezután újabb 3 ciklust kapott,és a PET-CT kimutatta,hogy a többszörös megnagyobbodott nyirokcsomók az egész testben eltűntek,és a többszörös tüdőcsomók jelentősen csökkentek FDG felvétel nélkül (3e, F, G, H ábra). A kombinációs terápiát a beteg jól tolerálta, a betegnél 2-es fokozatú myelosuppressio és enyhe hányinger alakult ki, és nem volt bizonyíték a pembrolizumabbal összefüggő nemkívánatos eseményekre, mint például a pajzsmirigy diszfunkcióra, myositisre és pneumonitisre. A beteg ezután fenntartó pembrolizumab monoterápiát kapott (200 mg, 3 hetente). A szérum hCG-t a követés során rendszeresen monitorozták és fokozott CT-t végeztek, és 36 hónapig nem figyeltek meg kiújulást (4.ábra). Két beteg világos idővonalát, beleértve a kezelési folyamatot és az eredményeket, az 5. ábra mutatja.

2. ábra Patológiai és immunhisztokémiai képek a bal nyak tömegéről. Rosszindulatú sejteket figyeltek meg a limfoid szövetben, vérzéssel, sejt nekrózissal és vaszkuláris rák embolussal (a) (H&e, 600 fő); immunhisztokémia pozitivitást talált (40%) a programozott halál ligandumok esetében 1 (B) (100 fő); humán koriongonadotropin (C) (100 fő).

3. ábra a PET / CT felvételkor megnagyobbodott nyirokcsomókat mutatott fokozott FDG felvétel mellett (SUVmax =20,6) az egész testben, és több csomópontot fokozott FDG felvétel mellett (SUVmax =15.5) mindkét tüdőben (A,B,C,D). A pembrolizumab kemoterápiával kombinált alkalmazása után a PET/CT azt mutatta,hogy a többszörös megnagyobbodott nyirokcsomók az egész testben eltűntek,és a többszörös pulmonalis csomók jelentősen csökkentek FDG felvétel nélkül (E,F, G, H).

4. ábra: a kezelés alatt a szérum-hCG tendencia. A nyíl jelzi a pembrolizumab kezdetét. HCG, humán koriongonadotropin.

5. ábra két beteg idővonala. HCG, humán koriongonadotropin; CT, komputertomográfia; EMA / CO, etopozid; metotrexát; aktinomicin D; ciklofoszfamid és vinkrisztin; TP, paklitaxel és ciszplatin; G + F, gemcitabin; fluorouracil és leukovorin; PD-L1, programozott halál ligandum 1; PET-CT, pozitron emissziós tomográfia-CT.

megbeszélés

az elsődleges choriocarcinoma ritka és agresszív rosszindulatú daganat, rossz prognózissal. Általában a test középvonalában fordul elő, beleértve a retroperitoneumot, a mediastinumot és a tobozmirigy régiót, és gyakran együtt él más rosszindulatú daganatos komponensekkel, például teratoma, dysgerminoma vagy spermatocytoma (6,7). A betegek gyakran jelentősen megnövekedett szérum-hCG szinttel rendelkeznek, és a férfi betegek gyakran más specifikus tünetekkel rendelkeznek, beleértve a mell feminizációját, a herék atrófiáját és a libidó elvesztését (8). A hematogén metasztázis általában korán jelentkezik, és a tüdő a metasztázis leggyakoribb helye (9). A férfi primer choriocarcinoma gyorsan fejlődik, a medián teljes túlélés csak 7,7 hónap, az 1 hónapos halálozási arány pedig 23,8% (10). A szérum-hCG szint a diagnózis, a prognózis és a terápiás hatás jó indikátoraként használható. A női choriocarcinoma érzékeny a kemoterápiára, és az EMA/CO kezelés az első választás (3). Ciszplatin, etopozid, és bleomicin lehet használni a betegek csírasejtes tumor komponensek (11). A paklitaxel, az izofoszfamid, a foszfoadenamin, a platina szerek és az epirubicin kiválaszthatók a második vonalbeli terápiához (12,13). Jelenleg nincs standard kemoterápiás kezelés a férfi primer choriocarcinoma esetében, és általában a nagy intenzitású kemoterápiás kezeléseket alkalmazzák a női choriocarcinoma esetében. Azonban, amint azt e két esetben megfigyelték, a férfi primer choriocarcinoma önmagában nem érzékeny a kemoterápiára. Mivel a férfi primer choriocarcinomában még nem azonosítottak célzott driver gént, a klinikusoknak a hagyományos kemoterápia alapján más módszereket kell megvizsgálniuk a hatékonyság és a prognózis javítása érdekében, például a bevacizumabbal vagy PD-1/PD-L1 monoklonális antitestekkel kombinált kemoterápiát.

a Pembrolizumab egy erős, nagyon szelektív, teljesen humán IgG4 anti-PD-1 immunellenőrző pont inhibitor, amely képes aktiválni a T-sejteket a tumorsejtek elpusztítására azáltal, hogy blokkolja a PD-1 receptor PD-L1/2-vel való kötődését. A vizsgálatok megerősítették hatékonyságát számos előrehaladott rosszindulatú daganatban, és a PD-L1 expresszióját fontos biomarkernek tekintik a hatékonyság előrejelzéséhez (14,15). Tanulmányok kimutatták, hogy a PD-L1 expresszió szignifikánsan magasabb a choriocarcinomában, mint az embrionális carcinoma, spermatocytoma és más típusú extragonadalis csírasejt tumorokban, és fokozott expressziója rossz prognózissal jár (16). Volt egy korábbi jelentés egy pembrolizumabbal kezelt női choriocarcinomáról, amelyben a beteg biokémiai teljes választ ért el (17). Ezenkívül a preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kemoterápia fokozza a tumorellenes immunválaszt a tumor antigének felszabályozásával, dendritikus sejtek érésének indukálásával és a szabályozó T-sejtek gátlásával (18), ami arra utal, hogy a pembrolizumab kemoterápiával kombinálva ígéretes lehetőség lehet. A férfi primer choriocarcinoma morbiditása azonban rendkívül alacsony, ami megnehezíti nagyszabású klinikai vizsgálatok elvégzését a pembrolizumab optimális populációjának kiválasztása kezelés. Más rosszindulatú daganatokban kimutatták, hogy a PD-L1 expressziója a tumorsejteken, a tumor mutációs terhe (TMB) és a magas mikroszatellit instabilitás (MSI-H) biomarkerek a pembrolizumab hatékonyságának előrejelzésére (19). Sajnálatos volt, hogy nem észleltük a TMB és az MSI státuszt a második betegünkben, így nem volt ismert, hogy ez a két mutató prediktív hatékonysággal rendelkezik – e a férfi primer choriocarcinomában. Erre a ritka betegségre csak az optimális populáció kiválasztásakor hivatkozhatunk más rosszindulatú daganatokra, és a klinikusok megpróbálhatják kimutatni a TMB vagy az MSI státuszt, amikor a beteg negatív PD-L1 expresszióval rendelkezik a tumorsejteken. Fontos megjegyezni azt is, hogy a pembrolizumab drámai hatékonysága általában mellékhatásokkal jár. Annak ellenére, hogy második betegünk toleranciája és biztonsága általában jó volt, széles körben beszámoltak arról, hogy a pembrolizumab súlyos vagy halálos immunrendszeri nemkívánatos eseményeket okozhat, mint például kardiotoxicitás, pneumonitis és neurológiai toxicitás (20), és a korai felismerés és kezelés kulcsfontosságú a beteg kimenetelének javításához. A PD-L1 expresszió második betegünkben 40% volt, ami a pembrolizumab beadását váltotta ki. A pembrolizumabbal kombinált 6 kemoterápiás ciklus után a beteg elérte a képalkotó és biokémiai teljes választ. A pembrolizumabot ezt követően fenntartó terápiában alkalmazták, és nem találtak kiújulást. Ezért a pembrolizumab tovább bizonyította a refrakter férfi primer choriocarcinoma új kezelési lehetőségének lehetőségét.

következtetések

jelenleg nincs standard kezelés a férfi primer choriocarcinoma kezelésére. Sikeresen kezeltük refrakter férfi primer choriocarcinoma kemoterápiával kombinált pembrolizumabbal. Ez a betegség új kezelési lehetősége lehet, és arra utal, hogy a PD-L1 expressziója fontos. További vizsgálatok azonban indokoltak a pembrolizumab igazolására e ritka betegség kezelésében.

Elismerések

Finanszírozás: Nincs.

lábjegyzet

összeférhetetlenség: minden szerző kitöltötte az ICMJE egységes közzétételi űrlapját (elérhető a http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05 címen). A szerzőknek nincs összeférhetetlenségük.

etikai nyilatkozat: A szerzők felelősek a munka minden aspektusáért annak biztosításában, hogy a munka bármely részének pontosságával vagy integritásával kapcsolatos kérdéseket megfelelően kivizsgálják és megoldják. Írásban tájékozott beleegyezést kapott a betegtől a kézirat és a kísérő képek közzétételéhez.

nyílt hozzáférésű nyilatkozat: Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 Nemzetközi licenc (CC BY-NC-ND 4.0) szerint terjesztenek, amely lehetővé teszi a cikk nem kereskedelmi célú replikációját és terjesztését azzal a szigorú kikötéssel, hogy nem történik módosítás vagy szerkesztés, és az eredeti mű megfelelő hivatkozást tartalmaz (beleértve a hivatalos közzétételre mutató hivatkozásokat a vonatkozó DOI-n és a licencen keresztül). Lásd: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

1. Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, et al. Choriocarcinoma és részleges hidatidiform MOL. Lancet 2000; 356: 36-9.
2. Jiang F, Xiang Y, Feng FZ, et al. 13 primer choriocarcinomában szenvedő férfi klinikai elemzése és a szakirodalom áttekintése. Az Onco 2014-Re Céloz;7:1135-41.
3. Lu WG, Ye F, Shen YM, et al. EMA-CO kemoterápia magas kockázatú terhességi trofoblasztikus neoplázia esetén: 54 beteg klinikai elemzése. Int J Gynecol Rák 2008;18: 357-62.
4. Amikura T, Aoki Y, Banzai C, et al. A metasztatikus choriocarcinoma sikeresen kezelt paklitaxellel és karboplatinnal az EMA-CO által kiváltott intersticiális tüdőbetegség után. Gynecol Oncol 2006;102: 573-5.
5. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, et al. CARE 2013 magyarázatok és Kidolgozások: jelentési iránymutatások esettanulmányok. J Clin Epidemiol 2017; 89: 218-35.
6. Jiang F, Yang X, Feng FZ, et al. 13 primer choriocarcinomában szenvedő férfi klinikai elemzése és a szakirodalom áttekintése. Az Onco 2014-Re Céloz;7:1135-41.
7. Gaude GS, Patil P, Malur PR, et al. Elsődleges mediastinalis choriocarcinoma. Dél-Ázsiai J Rák 2013;2: 79.
8. Vegh GL, Szigetvári I, Soltész I, et al. Elsődleges pulmonalis choriocarcinoma: esettanulmány. J Reprod Med 2008; 53: 369-72.
9. Snoj Z. Kocijiancic, Skof E. primer pulmonalis choriocarcinoma. Radiol Oncol 2016; 51: 1-7.
10. Jokoi K, Tanaka N, Furukava K, et al. Férfi choriocarcinoma a jejunum metasztázisával: esettanulmány és az irodalom áttekintése. J Nippon Med Sch 2008; 75: 116-21.
11. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, et al. Első vonalbeli nagy dózisú kemoterápia a standard dózisú PEB / VIP kemoterápiával összehasonlítva előrehaladott csírasejt tumorokban szenvedő betegeknél: többváltozós és párosított analízis. J Clin Oncol 1999;17: 3450-6.
12. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio a, et al. A paklitaxel, az ifoszfamid és a ciszplatin kombinációja hatékony második vonalbeli terápia relapszusos here csírasejt tumorokban szenvedő betegek számára. J Clin Oncol 2005;23: 6549-55.
13. Bedano PM, Brames MJ, Williams SD, et al. Fázisú vizsgálat a ciszplatin plusz epirubicin megmentő kemoterápiáról refrakter csírasejt tumorokban. 2006;24:5403-7.
14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab előrehaladott melanomában. N Engl J Med 2015; 372: 2521-32.
15. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel a korábban kezelt, PD-L1-pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (KEYNOTE-010): randomizált, kontrollos vizsgálat. Lancet 2016; 387: 1540-50.
16. Cierna Z, Mego M, Miskovska V, et al. A programozott halál-1 receptor (PD-1) és liganduma 1 (PD-L1) prognosztikai értéke a herék csírasejt tumoraiban. Ann Oncol 2016;27: 300-5.
17. Huang M, Pinto A, Castillo RP, et al. Teljes szerológiai válasz a Pembrolizumabra Kemorezisztens metasztatikus Choriocarcinomában szenvedő nőknél. J Clin Oncol 2017; 35: 3172-4.
18. Santabarbara G, Maione P, Rossi A, et al. Új immunterápia előrehaladott nem kissejtes tüdőrák kezelésében. Szakértő Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 1571-81.
19. Gelsomino F, Lamberti G, Parisi C, et al. Az immunterápia fejlődő tája kissejtes tüdőrákban: a prediktív biomarkerekre összpontosítva. Rák Kezelésére Rev 2019; 79: 101887.
20. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Az immun Checkpoint inhibitorokkal kapcsolatos halálos toxikus hatások: Szisztematikus áttekintés és metaanalízis. JAMA Oncol 2018;4: 1721-8.