837. Vírusvektorok vastagbél-irányított szállítása vírus-Microbead konjugátumok felhasználásával gyulladásos bélbetegség Génterápiájához

az elmúlt évek során kifejlesztettünk egy új géntranszfer technológiát, amely lehetővé teszi a rekombináns vírusvektorok biztonságos és hatékony szállítását a génterápiás alkalmazások célhelyeire. Ebben a technológiában a vírusrészecskéket stabilan rögzítik a mikrogyöngyök felületéhez, majd vírus-mikrogyöngy konjugátumok formájában szállítják a célhelyekre. Az ilyen konjugátumok megfertőzhetik a sejteket a szabad vírusvektorokkal egyenértékű vagy annál nagyobb hatékonysággal. Különösen a célsejtek transzdukciója, amelyek gyengén megengedik a szabad vírusvektorok általi fertőzést, jelentősen fokozható, biztosítva a csatolt vírusvektorokat szélesebb tropizmussal. Ezt a géntranszfer technológiát jelenleg a gyulladásos bélbetegség (IBD) géntranszfer stratégiájának kidolgozására használják. A gént hordozó adenovírus vektor alkalmazásával egy erős gyulladásgátló faktor, interleukin-10 (IL-10), azt kérdezzük, hogy az adenovírus vektor bejuttatható-e a vastagbél gyulladásos elváltozásaiba a vírus-mikrogyöngy konjugátumok intra-colonicalis beadásakor beöntés és ha ez növelheti a helyi IL-10 szintet a vastagbélben a vastagbélgyulladás enyhítésére. Egér colitis modellek alkalmazásával bebizonyítottuk, hogy az egér IL-10 gént hordozó adenovirális Vektorok intrakolonikális beadása vírus-mikrogyöngy konjugátumok formájában a vastagbélgyulladás fokozott javulását biztosította ugyanazon adenovirális Vektorok felett, amelyeket szabad formában adtak be. A colitis javításának ez a nagyobb hatékonysága elsősorban a vastagbélszövet fokozott transzdukciójából, majd az azt követő magas szintű IL – 10 termelésből származik lokálisan a gyulladt vastagbélben. Vizsgálatot is kezdeményeztünk annak tesztelésére, hogy az adeno-asszociált vírusvektorok (AAV) felhasználhatók-e vírus-mikrogyöngy konjugátumok formájában a vastagbél gyulladásos elváltozásaiba történő fókuszált szállításukhoz. A marker gént hordozó AAV-t használó kísérletek arra utalnak, hogy a vírus-mikrobead konjugátumok fokozhatják a vastagbélszövet transzdukcióját az AAV által egér colitis modellben. Most azt kérdezzük, hogy az egér IL-10 gént hordozó AAV intra-kolonikális beadása vírus-microbead konjugátumok formájában növelheti-e a helyi IL-10 szintet a vastagbélgyulladás javítására a gyulladt vastagbél hatékony transzdukciójával. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy ez a génátviteli technológia hatékony génterápiás stratégiaként szolgálhat az IBD számára. Ennek a technológiának egyértelmű előnye más vírus által közvetített géntranszfer stratégiákkal szemben az IBD terápiájában, beleértve azokat is, amelyek magukban foglalják a vírusvektorok szisztémás szállítását, az, hogy a vírusvektorok szállítása és az IL-10 (vagy más terápiás fehérjék) későbbi termelése a gyulladt elváltozásokra összpontosít. Ezenkívül, mivel az összes vírusrészecske stabilan rögzítve van a mikrogyöngyökhöz, minimalizálni kell a vírusvektorok ellenőrizetlen szállítását más szervekbe, majd ezt követő transzdukcióját. Ezeknek a jellemzőknek nemcsak maximalizálniuk kell a terápiás hatékonyságot, hanem növelniük kell a vírusvektorok használatának biztonságát is.